肿瘤

ESMO局部晚期(Ⅲ期)NSCLC共识解读:放疗篇

作者:中国医学科学院肿瘤医院 姜威 毕楠 王绿化 来源:中国医学论坛报 日期:2015-08-03
导读

         欧洲肿瘤内科学会(ESMO)共识强调其治疗需要在较大的医学中心进行,治疗策略必须由高水平多学科团队共同讨论制定,包括呼吸科、胸部肿瘤内科、胸外科、放疗科。除少数偶然性LANSCLC(即术前未发现而在术后病理检查中发现),多数患者在诊断时经影像学评估示明显外侵。本共识认为多学科诊疗组应在治疗前对患者进行准确评估,根据其可切除性划分为:可切除、潜在可切除及不可切除。本文对放疗部分进行解读。

关键字:  ESMO | Ⅲ期 | NSCLC | 共识 | 放疗 |  

        局部晚期非小细胞肺癌(LANSCLC)是指已伴有纵隔淋巴结或锁骨上淋巴结(N2~3)转移、侵犯肺尖部和纵隔重要结构(T4),用现有检查方法未发现远处转移的NSCLC,具高度异质性。此次欧洲肿瘤内科学会(ESMO)共识强调其治疗需要在较大的医学中心进行,治疗策略必须由高水平多学科团队共同讨论制定,包括呼吸科、胸部肿瘤内科、胸外科、放疗科。除少数偶然性LANSCLC(即术前未发现而在术后病理检查中发现),多数患者在诊断时经影像学评估示明显外侵。本共识认为多学科诊疗组应在治疗前对患者进行准确评估,根据其可切除性划分为:可切除、潜在可切除及不可切除。本文对放疗部分进行解读。

        偶然性N2的ⅢA期NSCLC放疗

        偶然性ⅢA期NSCLC是术前临床分期为Ⅰ、Ⅱ期,但术后病理发现有纵隔淋巴结转移的病例。

        对监测、流行病学与最终结果(SEER)数据库的回顾性分析显示,对N2患者的术后辅助放疗(PORT)可改善生存。ANITA研究亚组分析也发现PORT在N2患者中有生存益处。我院2011年发表的回顾性研究包括了2003-2005年221例手术完全切除的ⅢA(N2)期NSCLC患者,其中96例接受术后放疗(41例采用适形放疗)。结果术后放疗显著改善总生存(OS)和无病生存(DFS),同时显著提高局部区域无复发生存率和无远处转移生存率。单因素、多因素分析都证实术后放疗是改善患者预后的显著相关因素。

        因缺乏前瞻性随机对照研究数据,术后放疗在ⅢA(N2)期中的作用目前尚存争议。但ESMO共识认为若患者有高危局部复发风险,应选择术后放疗,但应在术后化疗后进行。中国肺癌专家共识也建议对复发高危者,包括纵隔淋巴结阳性且清扫不合标准(非系统性纵隔淋巴结清扫)、淋巴结包膜外侵犯、多站N2转移或肿瘤距支气管切缘<2cm者行术后放疗。为进一步明确术后放疗对可切除ⅢA(N2)期NSCLC的价值,分析和寻找可能从术后放疗中获益的因素,大型Ⅲ期随机对照研究LungART及我院牵头的多中心Ⅲ期随机对照研究正在进行中,我们拭目以待。

        对于切缘阳性者,ESMO共识推荐进行多学科讨论是否可行术后辅助放疗或放化疗,但因证据有限,目前无明确的建议。

        潜在可切除的ⅢA期(N2)NSCLC放疗

        ESMO共识认为,术前诊断为ⅢA期(N2)NSCLC:有多种综合治疗策略可选,包括诱导化疗联合手术、新辅助放化疗联合手术及根治性放化疗(ⅠA级);如术前给予了单纯诱导化疗,则术后放疗可仅在局部复发高危病例中选择(Ⅳ,C级)。多项随机研究对比了根治性同步放化疗、新辅助放化疗联合手术、新辅助化疗联合手术等治疗方案,结果显示这些方案生存结果相近。因而ESMO共识无法给出最佳推荐方案,但共识认为相较治疗方案选择,多学科团队专业化水平更重要。

        此外对于潜在可手术肺上沟瘤和选择性ⅢB期NSCLC:对前者建议新辅助同步放化疗联合手术(ⅢA级);而该方案在选择性潜在可切除的T3、T4中央型NSCLC中为ⅢB级推荐;手术应在放疗后4周内进行(ⅢB级)。尽管缺乏随机对照研究,但因肺上沟瘤少见,基于SWOG9416Ⅱ期临床研究结果,共识仍推荐新辅助同步放化疗联合手术。相较可切除Ⅲ期NSCLC,放疗在潜在可切除者中地位更重要。多项Ⅱ期研究显示新辅助同步放化疗在选择性T3N2或T4N0~1期中降期作用及长期生存结果。德国ESPATüⅢ期研究显示,对ⅢA期和选择性ⅢB期NSCLC,诱导化疗+同步放化疗+手术对比诱导化疗+同步放化疗后同步加量方案的5年生存率分别为44.2%和40.6%。因此共识推荐潜在可切除者应接受术前同步放化疗后手术。

        不可切除的ⅢA期和ⅢB期NSCLC放疗

        这类包括因肿瘤大或淋巴结转移广泛不可切除的ⅢA期和不可切除的T4或N3的ⅢB期。法国一项荟萃分析(6项随机对照研究,1205例)显示,同步放化疗改善无进展生存(PFS)及OS,减少局部区域进展但未减少远处转移;3~4级急性食管炎发生率从4%增加到18%。

        对于不能接受同步放化疗的患者,ESMO共识推荐序贯化放疗作为替代方案(ⅠA级),即诱导化疗联合根治放疗。CALGB8433研究发现,序贯化放疗与单纯放疗的5年生存率为17%和6%。基于多项随机对照研究和多项荟萃分析的结果,ESMO共识认为加速分割放疗可改善生存。但笔者认为,因治疗实施的繁琐性和相对同步放化疗更多急性毒性反应(食管),(连续)加速超分割的临床应用受到限制。

        预防性脑照射(PCI)

        ESMO共识指出,PCI在Ⅲ期NSCLC中的作用仍未确定(ⅡA级)。由于RTOG0214研究显示PCI未能改善Ⅲ期NSCLC生存,共识并未对这类患者是否应接受PCI提出倾向性的建议。

        不过,虽然RTOG0214因入组缓慢提前关闭,其结果仍显示PCI能降低局部晚期NSCLC的脑转移发生率。

        另外,美国退伍军人肺癌组织(VALG)的一项随机临床研究结果也显示,PCI明显降低了局部晚期NSCLC患者的脑转移发生率(6%对13%,P=0.038)。

        为了分析和寻找可能从PCI中获益的因素,多项研究试图筛选出脑转移的高危人群:年轻女性、腺癌、纵隔淋巴结>2cm、TGF-β信号传导途径和mTOR信号传导途径等可能与脑转移相关。关于PCI在NSCLC中作用的临床研究仍在进行中。

        Ⅲ期NSCLC放化疗的最佳方案

        同步放化疗中的剂量分割方案

        ESMO共识指出,同步放化疗中放疗剂量推荐为60~66Gy/30~33次(ⅠA级),总治疗时间不应超7周(ⅢB级),加速放疗等“生物学强化”方案并不作为标准推荐(ⅢB级)。

        基于RTOG0617研究,共识认为标准剂量放疗(60Gy)比高剂量放疗(74Gy)更安全有效,更大剂量可能并不会带来更好预后。但关于RTOG0617结果存在着激烈的争论,既往多项研究显示增加放疗剂量可显著提高LANSCLC的局部控制率,并有望延长OS期。

        还有研究者对LANSCLC的放疗剂量效应进行了综述,认为增大放疗剂量对肿瘤控制显然有用,但肿瘤敏感性和治疗毒性影响了大剂量放疗的获益。因而有专家认为有关LANSCLC同步放化疗提高放疗剂量能否提高疗效的争议关键在于如何个体化实施才能带来临床获益。

        目前进行中的RTOG1106/ACRIN6697前瞻性研究将不可切除Ⅲ期NSCLC随机分为常规放疗组与个体化剂量爬坡/加速放疗研究组,根据治疗过程中正电子发射体层摄影(PET)影像对残留病灶行加量放疗,局部加量至剂量-体积限制允许的最高限值,其结果值得期待,有望成为通过提高剂量改善疗效的合理模式。

        序贯放化疗中的剂量分割方案

        ⅠA级证据推荐加速放疗,可取得较好预后;推荐方案为66Gy/24次(ⅡC级),尤其适用于同步放化疗不能耐受者。多项Ⅲ期临床研究显示加速超分割放疗(CHART)提高了NSCLC的局部控制率和生存率,但也增加急性放射损伤。目前这一方案主要在欧洲应用。既往低分割放疗主要用于姑息性治疗,近期一项综述显示根治性低分割放疗可有效改善LANSCLC预后,但有待大规模前瞻性Ⅲ期研究的证实。

        术前放疗剂量

        共识认为,术前放(化)疗方案的放疗标准剂量推荐为40~50Gy,可采用常规分割或加速分割模式(ⅠB级)。有Ⅱ期研究尝试将术前放疗剂量提高到60~63Gy。但大剂量相应的副作用也明显增加,因而目前仅建议在有条件的医院开展临床研究。

        选择性纵隔淋巴结预防照射(ENI)

        共识认为,不推荐选择性纵隔淋巴结预防照射(非受累纵隔淋巴结预防性照射)(ⅠB级)。

        共识指出,在现代诊断技术和化疗的应用下,已不再建议给予ENI。随机临床研究证明,不行预防照射并未影响疗效,只对阳性病灶进行照射有助于提高照射剂量,降低毒性,进而改善远期生存率。共识建议,仅在有PET-CT等评估局部区域淋巴结外侵时进行选择性纵隔淋巴结照射。

        联合化疗最佳方案

        共识认为,LANSCLC同步放化疗的最佳化疗方案仍为顺铂为基础的方案(ⅠA级),推荐为EP方案(依托泊苷+顺铂)或顺铂+长春花碱,2~4个周期(ⅠA级),目前尚无支持诱导或巩固化疗的证据。

        虽然目前在美国,对NSCLC的同步放化疗PC方案(紫杉醇+卡铂)较为常用,但临床研究结果仍存在争议。顺铂证实具有放疗增敏作用,但卡铂目前无证据显示相应的作用(ⅠA级)。

        另外CALGB39801等研究显示,PC每周治疗方案的整体强度要弱于3周化疗方案。我院首次开展了在局部晚期NSCLC同步放化疗中,对比EP与PC方案的多中心随机对照研究。Ⅱ期结果显示,PC每周方案的PFS并不优于经典EP方案,且OS较EP方案低。近期待发表的Ⅲ期结果显示EP方案显著优于PC方案。

        对于不能耐受顺铂为主同步化疗方案的病例,共识认为PC每周方案是较好的替代,但推荐含铂双药方案进行诱导/巩固化疗。

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