肿瘤

当妊娠“遇上”宫颈癌

作者:CMT 来源:中国医学论坛报 日期:2015-08-07
导读

         当妊娠“遇上”宫颈癌

关键字:  妊娠 | 宫颈癌 

        

      在各种癌症的诊治中,当患者恰好又合并妊娠时如何进行处理无疑是具有挑战性的话题。这是因为,除了癌症本身的治疗以外,这种情况还会涉及很多伦理、个性化的问题,尤其是对于仍然有生育要求的女性患者而言,如何保留其生育力、在现有妊娠状态下怎样提供合理、有效的治疗,以及如何把握适当的治疗时机等,都是肿瘤临床医师需要面对的重要挑战。

        本期CSCO专栏的主持人是复旦大学附属妇产科医院(上海红房子妇产科医院)的华克勤教授,让我们跟随华教授提供的这例年轻妊娠合并宫颈癌患者的诊治过程,看看医生、患者及其家属经历的这次艰难但又“幸福”的选择。

        ■病例简介

        患者女性,25岁,已婚未育,因“孕18周,阴道不规则出血3个月”就诊。妇科检查发现宫颈外生一直径3.5cm×3.0cm×3.0cm的乳头状菜花样物,色鲜红,触之出血明显;阴道、宫体、附件及宫旁未及异常。宫颈活检病理报告:浸润性乳头状黏液腺癌。盆腔磁共振成像(MRI)示宫颈病灶大小为3.3cm×1.4cm×2.1cm,宫旁、阴道壁未见可疑病灶,盆腔未见肿大淋巴结。患者在江浙一带多家医院就诊时,医师均建议其终止妊娠,切除子宫,为进一步治疗来我院就诊。入院诊断:中期妊娠合并宫颈浸润性乳头状黏液腺癌Ⅰb1期。

        Part1 处理意见的探讨:继续还是终止妊娠?

        郭红燕:妊娠合并宫颈癌的孕期处理原则较复杂,分早、中、晚孕期3个时段,还与癌症本身如原位癌还是浸润癌有关。无论是哪个孕期,若仅是原位癌甚至镜下极早期浸润癌,都可继续妊娠;而对孕早期浸润癌,须终止妊娠;孕中期浸润癌则首选终止妊娠,若要继续妊娠则需化疗(一般孕18周后可);对于孕晚期浸润癌,可姑息治疗至胎儿能存活再终止妊娠,并行针对宫颈癌的相应治疗。对该病例中这类患者,首选应是终止妊娠后化疗,在肿瘤缩小后行广泛子宫切除术。若患者坚决要求保留生育功能,则可在化疗后肿瘤缩小较明显时行广泛宫颈切除术,但须告知这有很大风险、非合乎规范。若患者强烈要求保留该次妊娠,那就更加“麻烦”了。有报道显示,孕期化疗后待局部病灶缩小时行广泛宫颈切除术也是一种选择,但也是一种“冒险”的选择,对手术的要求也比较高,可以说是一种“高大上”的手术。

        康楷:妊娠相关宫颈癌(CervicalCancerAssociatedwithPregnancy)的概念最早于2000年由索德(Sood)等提出。该病例特殊之处在于患者有强烈保留此次妊娠的愿望,个人认为,最理想的办法是避免不必要的拖延,最大限度减少对胎儿的损害,尽快制定有利于母子的方案。同意郭教授观点,但有一点疑问:从患者查体和MRI结果看病灶>2cm,但妊娠期在高雌激素刺激和影响下,宫颈常会出现阿斯反应(Arias-Stella反应)致鳞柱外移,因此若排除妊娠的影响,瘤块可能要小一些。Ⅰb1期患者若孕期大于20周又渴望继续妊娠者,应每2至4周行1次盆腔检查,可疑进展时行MRI,若无进展可延迟治疗至胎儿成熟。特别强调的是肿瘤直径是否一定要<2cm值得商榷。

        郭红燕:目前对孕期的要求尚未统一,有的是20周(或参考华克勤教授写的指南),有的是24周(文献报道,无明确指南)。保留生育手术要求是病灶≤2cm,而对于孕晚期继续妊娠似乎没有对肿瘤大小的要求。

        刘开江:年轻早期子宫颈癌患者保留生育功能的处理原则包括:①对于Ⅰa1期、没有脉管受累者,可以只行宫颈冷刀大锥切手术;②对于Ⅰa1期或有脉管受累的Ⅰa2期患者,可以行宫颈冷刀大锥切+盆腔淋巴结清扫;③对于Ⅰb1或Ⅱa1期(肿瘤<2cm)者可以行广泛宫颈切除+盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结活检。上述处理原则的肿瘤病理类型限制在鳞癌、腺癌,对其他类型如基底细胞癌、小细胞癌、肉瘤等都不适合。虽然该原则对妊娠期早期宫颈癌保留生育手术同样适用,但妊娠期需要考虑的问题不仅是母亲,还有胎儿继续存活的问题,所以临床选择对医师和患者及其家人而言都更加困难。

        康楷:目前临床上对妊娠合并宫颈癌的治疗多主张个体化对待,即“人性化”治疗。按Sood的概念,妊娠相关宫颈癌是指妊娠期、产时及产后6个月内发现的宫颈癌。对这例患者,目前盆腔检查和MRI提示为Ⅰb1期,又无淋巴结转移证据,而宫颈黏液腺癌对化疗又不太敏感,因此新辅助化疗意义不大。目前尚无证据表明,妊娠会影响预后,相同临床分期的妊娠期与非妊娠期患者生存无显著差异。此时适度等待并不会对母亲和胎儿产生消极影响,妊娠晚期可予地塞米松促胎肺成熟,在尽量保证胎儿存活情况下提前结束妊娠。结束妊娠后,该患者已完成生育使命,个人认为应以宫颈癌当时分期按指南处理,以提高母亲长期生存率。同时,这是1例腺癌,对化疗敏感性较低;但若是鳞癌,在中晚期胎儿各器官分化完成后可以考虑新辅助化疗,以控制肿瘤进展。

        吴玉梅:对这例患者原则上应立即终止妊娠,行宫颈癌根治术。但患者年轻、未育,且强烈要求保留生育功能,同时要求继续妊娠。近年来观点推崇个体化,要争取达到3个目的――健康成熟儿降生、疾病控制、保留生育能力。若患者强烈要求继续妊娠,首先要排除有无淋巴结转移。妊娠期常用MRI、腹腔镜评估淋巴结状态,其中腹腔镜更有力,但限制在妊娠20~22周以前完成(记得是美国胃肠微创外科学会规定的)。如果淋巴结阳性,应尽快终止妊娠、同时行宫颈癌根治术或放化疗;若淋巴结阴性(如这例)可考虑患者意愿。2009年在《柳叶刀》(Lancet)杂志上发表的法国、欧洲分别建立的孕期妇科肿瘤管理指南,其中有妊娠期宫颈癌治疗的“法国指南”和“欧洲专家共识指南”。法国指南提到孕周<18~22周(局部肿瘤大小为2~4cm),首先建议终止妊娠;若患者愿意可考虑继续妊娠,但应严密随访,如病情无进展,可至胎儿成熟、分娩后治疗;而欧洲专家共识指南建议可在孕期行新辅助化疗或经腹根治性宫颈切除或锥切或产后治疗肿瘤。上述任何处理风险都大,多数患者不易接受,且目前没有证据表明妊娠会加速宫颈癌进展,就这例而言,同意以上观点,严密随访到胎儿能存活结束分娩,产后治疗肿瘤不适合保子宫的原则。

        华克勤:妊娠合并宫颈癌(Ⅰa1、Ⅰa2),可以每8~12周密切随访,待胎儿成熟时,Ⅰa1期母亲可经阴道分娩,Ⅰa2期接受剖宫产手术终止妊娠。

        刘开江:看来各位专家意见基本一致,即对于妊娠期宫颈癌,如果患者要求继续妊娠,而条件又允许,可以在给予合适的处理后继续妊娠。

        Part2 引申出的几个实际问题

        1妊娠期宫颈癌进展会较非妊娠期宫颈癌快吗,尤其是宫颈腺癌?

        郭红燕:目前有限的证据未发现有显著差异。

        康楷:同意。目前还没有明确的证据表明妊娠可能会影响宫颈癌患者的预后。

        2 若按博克曼(Bokhman)的报道每延期治疗1个月生存率下降5%,那么对非妊娠期宫颈癌每延期治疗1个月,生存率是否也会下降5%?

        华克勤:孕20周后,对肿瘤<2cm、无淋巴转移者可予先期化疗,密切随访至胎儿发育成熟后终止妊娠,但对肿瘤为2~4cm者须谨慎对待,延期治疗风险须充分告知。Bokhman曾报道,每延期治疗1个月,生存率下降5%。治疗可考虑经阴道、开腹、腹腔镜或达芬奇手术,行保留胎儿及子宫的宫颈根治术,这已写入指南。若术前患者能充分知情同意,则主要取决于其是否有强烈保留胎儿意愿。非孕期不存在延期治疗问题,按常规原则即可。

        吴玉梅:孕期行这样的手术可行,但流产和出血风险都较大。一旦手术成功,保胎成功,将是一个圆满的结局!不知这例患者肿瘤的分化程度如何?

        华克勤:高分化。这类手术国外仅有个案报道,7例经阴道,8例经腹,在孕4~19周完成,1/3流产。

        3 如果是非孕期,患者又强烈要求保留生育功能、拒绝广泛子宫切除,应该如何决定治疗方法?

        郭红燕:还要看肿瘤至宫颈内口的距离。

        康楷:孕期的等待是暂时的,评估风险后获益是可预期也是可观的。非孕期肯定不应采用无限期等待,应该尽快按照指南进行手术,据期别看能否行保留生育功能的宫颈广泛切除。

        刘开江:若肿瘤3cm,可先化疗两次待肿瘤明显缩小后行宫颈冷刀大锥切+盆腔淋巴结清扫。还有个前提是郭教授提到的肿瘤至宫颈内口的距离。

        康楷:对于Ⅰb期浸润癌,就算化疗后病灶缩小,如何来评估局部宫颈切除的意义?辅助化疗缩小病灶可以降低手术难度,但并不能改善患者预后。

        刘开江:从肿瘤手术整块切除原则来看是问题,但可更多保留宫颈机能。

        4 对妊娠合并宫颈癌,常以妊娠>20周(保留妊娠)或<20周(不保留妊娠),即以20周为界而不以19周或21周为界有依据吗?此病例就诊时是18周,那如果患者晚两周看病,那不就可以化疗而不终止妊娠了吗?

        郭红燕:这个孕周数是相对的数值,临床上一定需要根据具体情况进行个体化治疗的。

        康楷:这个20周就像考试60分一样,其实与55分、65分没有显著区别。由于这样的妊娠合并宫颈癌病例往往需要参考指南进行个体化治疗,我的理解是20周左右。

        郭红燕:有文献曾经报道,如果是非常外生的宫颈癌,孕期有选择局部病灶带部分宫颈切除的。

        华克勤:孕20周是根据部分发达国家认为胎儿有存活可能而定的。

        5 国际妇产科联盟(FIGO)的有关指南指出,应该以肿瘤径线定期别;那么这个径线是指医生的术前肉眼径线,术前MRI的测量径线(长、宽、高或最大斜径),还是病理科术后测量的宫颈癌的径线?这3种测量径线的方法哪个最准确?这例患者的肿瘤大小3cm是肉眼、MRI还是病理下的3cm?指南是限制在20周以上保胎儿,那如果是19周加3天,不到20周,该不该终止妊娠?

        刘开江:我们平时提到的子宫颈癌的临床分期涉及的肿瘤大小是肉眼下观察的大小,当然也可以结合CT或MRI进行测量。

        郭红燕:肿瘤的大小无论用哪种方法测量都有误差,只是看相对来说哪个更准确的问题。

        当MRI的应用还不普遍时,多以局部目测大小为准。不过现在多以影像学为准。要注意的是,因为会有一些患者没有接受手术,所以,以术后标本为准的话有一定的局限性。而对于肉眼难以判断的早期宫颈癌,需要根据病理上的肿瘤浸润深度来确定分期。

        刘开江:讨论中我们会发现,其实临床上许多问题不是那么简单,像这样包括一个大家熟悉的肿瘤大小的问题都不是那么简单的问题。

        华克勤:本病例中的3.3cm是在MRI下的最大径线。

        早期宫颈癌保留生育功能的广泛宫颈切除术治疗必须兼顾两方面:一是肿瘤治疗结局;二是生育结局。

        妊娠合并宫颈癌的治疗是一个dilemma(两难)的选择。严重同意这句话――“参考指南而不拘泥于指南”。

        对这例患者应给予精神辅导,毕竟好不容易“有喜”,面临宫颈癌的精神打击非常大。

        关键点是把宫颈下段和阴道分别缝合,有效减少流产。术中冰冻淋巴结及切缘均为阴性。

        术后病理示脉管阳性,12点切缘距肿瘤1mm,孕20周行3个疗程TP(紫杉醇+顺铂)方案治疗。

        紧贴子宫动脉上行支的下缘,几乎贴着羊膜囊先关闭缝合子宫下段,再关闭缝合阴道,这是避免流产的技术关键。

        不是把子宫下段与阴道吻合,而是分别关闭缝合。与非孕期不同,不用聚丙稀环扎,这是关键。

        Part3 关于“规范化”与“个体化”的思考

        陆安伟:早期宫颈癌保留生育功能的广泛宫颈切除术治疗必须兼顾两方面:一是肿瘤治疗结局;二是生育结局。

        “留得青山在,不怕没柴烧。”这例患者如果我们妇科医生按所谓的原则终止妊娠,如果我们终止妊娠把子宫切了(青山不在),那么其生育结局是零,可是肿瘤结局就一定是100%吗?

        康楷:个体化+人性化,权衡得与失。这种罕见病例可以参考指南而不应该拘泥于指南。

        郭红燕:所以说,妊娠合并宫颈癌的治疗是一个dilemma(两难)的选择。严重同意这句话――“参考指南而不拘泥于指南”。

        陆安伟:从保护医生的角度看,对这例患者应该终止妊娠。

        但是,对这例3.5cm的宫颈癌,在“切除子宫终止妊娠永久丧失生育能力”与“广泛宫颈切除保留胎儿”之间进行权衡的话,从个体化、人性化的治疗选择上看,我觉得充分的医患沟通(患者一定愿意选择后者),患者理解医生的“违规”(违反指南)、在愿意冒风险的前提下,我倾向于站在患者一边,行广泛宫颈切除+盆腔淋巴结清扫术。

        康楷:在几种方案中,我们会比较,我们得到什么,概率有多大;我们会失去什么,是不是一旦失去就无可挽回。结合患者的具体情况,具体分析。

        陆安伟:终止妊娠,切除子宫,生育功能无可挽回。

        郭红燕:如果坚决要求继续妊娠,我更倾向化疗。

        康楷:我倾向密切随访观察,必要时给予化疗,提前给予地塞米松,剖宫产时加根治术。

        郭红燕:也是一个选择,同意。

        陆安伟:同意!在“马上终止妊娠行广泛性子宫切除术”与“继续妊娠行RT(广泛宫颈切除)”之间,患者一定选择后者。

        康楷:此时行广泛宫颈切除+淋巴结清扫,对胎儿影响过大,并发症也多,是否可暂缓100天,剖宫产时一起处理了?

        陆安伟:如果患者同意,我倾向于RT+术后化疗(本病例目前妊娠18周,为了不违反原则,应在术后孕周达到20周后再化疗)。当然前提是手术切缘阴性,淋巴结无转移。

        康楷:再补充一下,对这例患者应给予精神辅导,毕竟好不容易“有喜”,面临宫颈癌的精神打击非常大。

        王沂峰:个人认为还是应当以指南为基准,尽量不去做违反常规的事情。虽说可以个体化选择,但应充分知情同意。

        陆安伟:一万年太久,只争朝夕!对这个病例,终止妊娠切子宫不违反常规,但终止妊娠切子宫又不个体化,我还是想听听王教授的看法。

        王沂峰:其实我也没作过妊娠期RT,也没看到过类似文献,和大家一样是在探讨中。对这个病例原则上应是广泛子宫切除,如患者强烈要求保留生育力,可先化疗,在胎儿基本成熟后再手术。

        康楷:但此时做流产率1/3,但落到患者个体上就是100%。

        陆安伟:国外的文献认为,对中期妊娠者经阴道RT比开腹RT更安全。

        我的看法是应根据医师更熟悉的手术途径来选择,文献报道经阴道RT流产率更低,但若手术医师更熟悉开腹RT或腔镜下RT,也可选择后者。

        康楷:这例患者为高分化,外生型,Ⅰb1期。100天后胎儿健康降生的可能性很大,100天后肿瘤进展为Ⅱb以上的可能性较小,而且我们还有化疗,我还是主张现在不忙做。

        Part4 该病例的实际处理

        华克勤:患者孕17周,宫颈黏液腺癌,病灶3.5cm。我们原计划剖腹行子宫广泛切除+盆腔淋巴结切除术,但患者及其家属坚持要求保存胎儿。经查阅文献,针对淋巴结阴性、切缘阴性的这类患者,有6篇孕8~19周经腹或经阴道个案接受宫颈根治手术成功的报道;而孕20周后新辅助化疗不影响胎儿器官发育,浸润型宫颈癌期待治疗则会影响患者预后。基于欧美指南,在医患充分知情同意后,最终在孕18.6周进行了腹腔镜下保留子宫及胎儿的宫颈根治术。

        郭红燕:孕期的宫颈广泛切除是在腹腔镜镜下进行的?

        华克勤:关键点是把宫颈下段和阴道分别缝合,有效减少流产。术中冰冻淋巴结及切缘均为阴性。

        郭红燕:可是,>3cm的病灶接受广泛宫颈切除术是否很难达到有效切缘?

        康楷:高大上的手术!但仅仅是极少数顶尖“高手”能够胜任的手术,加上孕期保胎,不可控因素较多,不是能推广的治疗选择。

        郭红燕:华教授,请问病灶上缘离宫颈内口距离?

        华克勤:术后病理示脉管阳性,12点切缘距肿瘤1mm,孕20周行3个疗程TP(紫杉醇+顺铂)方案治疗。

        陆安伟:2009~2010年的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南把所有的Ⅰb1都列入广泛宫颈切除(RT)的适应证。2015年NCCN指南,在原则上推荐选择肿瘤直径≤2cm者,并可选择经阴道广泛性宫颈切除术;而对于直径为2~4cm者,应行经腹或经腹腔镜、机器人辅助腹腔镜的广泛性宫颈切除术(不建议经阴道广泛宫颈切除术);另外,宫颈小细胞神经内分泌癌及腺癌不适合保留生育功能。

        康楷:采取期待密切随访的方法确实可能影响宫颈癌预后,但在可控范围。而这时广泛性宫颈切除手术对胎儿的影响却几乎是难以控制的。二者权衡,我还是选择期待胎儿成熟+化疗,妊娠结束后再行广泛性子宫切除+淋巴结清扫。

        郭红燕:我也比较同意康楷的治疗原则。

        康楷:待胎儿成熟时,在剖宫产的同时行广泛子宫切除+淋巴结清扫。

        华克勤:紧贴子宫动脉上行支的下缘,几乎贴着羊膜囊先关闭缝合子宫下段,再关闭缝合阴道,这是避免流产的技术关键。

        郭红燕:关闭缝合的意思是环扎还是封闭缝合了?

        华克勤:无法判断距宫颈内口距离,患者孕34.2周时出现规律宫缩接受剖宫产手术+宫体切除+卵巢移位。不是把子宫下段与阴道吻合,而是分别关闭缝合。与非孕期不同,不用聚丙稀环扎,这是关键。

        康楷:非常聪明。

        王沂峰:厉害!这是个非常特殊的个例,虽不列常规,但也有价值,学习了。

        郭红燕:厉害!

        华克勤:经查阅多篇文献发现,期待治疗影响预后,距孕20周新辅助化疗还有3周,在“走投无路”情况下认为腹腔镜比开腹或经阴道更有优势。出生时孩子1.7千克,评9分,现在差2个月就两岁了。

        康楷:艺高人胆大。能取得这么满意的结果确实是精湛技艺的极致。

        吴玉梅:非常圆满的结局!产后还有后续治疗吗?

        华克勤:术后宫体虽无病灶,但脉管内癌栓是中危因素,12点距切缘仅1mm,故放疗25次+化疗。

        刘开江:从这个病例可以看出,肿瘤强调“规范化”治疗、也强调“个体化”治疗。对于每位患者来说,体现的是个体化治疗的效果,但是背后却是始终有规范化的理念在指导。

        华克勤:NCCN还特别推荐了复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授的3~4病灶效果并予肯定,供参考。

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