肿瘤

樊青霞:食管癌分子靶向治疗的思考

作者:小闪 整理 来源:医学论坛网 日期:2015-08-26
导读

         随着肿瘤发生、发展和转移过程中分子生物学、分子病理学研究的深入发展,分子靶向治疗成为继手术、化疗、放疗后的一种新的治疗手段,具有高效、低毒等特点。在肺癌、乳腺癌、结肠癌等方面取得了良好的疗效后,分子靶向药物单药或与常规化疗药物联合治疗食管癌的临床研究也取得了一定的进展。 1、抗EGFR疗法 EGFR(也称为ErbB1)是ErbB酪氨酸激酶受体家族的成员。ErbB酪氨酸激酶受体家族包括4个亚型:E

关键字:  食管癌 | 分子靶向 | 治疗 |  

        随着肿瘤发生、发展和转移过程中分子生物学、分子病理学研究的深入发展,分子靶向治疗成为继手术、化疗、放疗后的一种新的治疗手段,具有高效、低毒等特点。在肺癌、乳腺癌、结肠癌等方面取得了良好的疗效后,分子靶向药物单药或与常规化疗药物联合治疗食管癌的临床研究也取得了一定的进展。

        1、抗EGFR疗法

        EGFR(也称为ErbB1)是ErbB酪氨酸激酶受体家族的成员。ErbB酪氨酸激酶受体家族包括4个亚型:EGFR(ErbB1,HER1),ErbB2(HER2),ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。EGFR信号转导途径在调节细胞的增值、侵袭、转移和抗凋亡方面起着至关重要的作用。在30%~90%的食管癌(包括腺癌和鳞癌)中都有报道EGFR的过表达,而且,其表达水平与肿瘤的侵袭力、分化程度及临床预后相关。与肺腺癌不同的是,食管癌(包括鳞癌和腺癌)组织中的EGFR极少发生突变。

        Kras是EGFR下游的一个癌基因。有报道称食管癌发生Kras基因突变的频率非常小,预示抗EGFR治疗在食管癌的靶向治疗中具有光明的前景。抗EGFR治疗药物包括单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。

        2、抗HER2疗法

        ErbB酪氨酸激酶受体家族的另一个成员——HER2,众所周知与乳腺癌联系更加密切,在部分食管鳞癌中也呈高表达。抗HER2治疗的药物包括曲妥珠单抗和口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼。

        3、抗VEGF疗法

        血管内皮生长因子(VEGF),作为一种抗血管生成的调节因子,对血管内皮细胞的有丝分裂和迁移,细胞外基质重塑具有关键作用。并能增加血管通透性,维持新生血管的生存。与EGFR相似,VEGF在30%~60%的食管癌中呈过表达,并预示着较差的临床预后。甚至有证据显示,常规的化疗和放疗能使VEGF的表达水平升高,因此,VEGF渴望成为一个非常有价值的新辅助治疗的靶点。抗VEGF治疗药物包括贝伐单抗和多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,如舒尼替尼、索拉菲尼和特拉替尼。

        4、抗PD-1/PDL-1疗法

        程序性死亡蛋白(PD-1)是表达在T淋巴细胞膜表面的负向协同刺激分子受体,它与表达在肿瘤细胞表面高表达的PD-1配体(PDL-1)形成通路后,可以减弱T淋巴细胞免疫反应,甚至导致T淋巴细胞功能衰竭。PD-1抗体是针对PD-1或者PD-L1的一种抗体蛋白,使得前两种蛋白不能发生结合,阻断这一通路,部分恢复T细胞的功能,使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

        Nivolumab是全人源抗PD-1单克隆抗体,在Ⅰ期研究中显示出较好的抗实体瘤作用,现有一项在晚期食管癌中Nivolumab作为二线治疗的研究正在进行。

        MEDI4736也是一种抗PD-1抗体,现在有一项Ⅰ期研究正在进行。

        5、Bcl-2反义寡核苷酸

        Bcl-2原癌基因在抑制程序性细胞死亡中起着重要作用。有研究证实其在多种恶性肿瘤中其表达均有上调,在食管鳞癌中的过表达率为18-100%。Bedikian等的随机临床研究证实Bcl-2反义核苷酸可以改善晚期黑色素瘤患者的OS。随后Rachel等进行了一项单中心、随机、开放式I/II期临床研究(NCT00064259)应用Genasense (G3139)/顺铂/氟尿嘧啶治疗晚期食管鳞癌及胃食管结合部腺癌,该研究的I期结果证实了方案的安全性,但遗憾的是,因Tolcher等大型III期临床研究结果显示G3139并未给晚期恶性黑色素瘤患者带来有统计学意义的生存期延长,Rachel等决定放弃该研究的II期阶段,未能给我们一个明确的结果。

        6、COX-2抑制剂

        因研究结果表明有40%左右的肿瘤COX-2阳性,那么选择性COX-2抑制剂,如塞来昔布、美洛昔康等能否为食管鳞癌患者带来生存获益也受到人们的关注。一些体外研究表明选择性COX-2抑制剂可以抑制食管癌细胞系的细胞生长并诱导其凋亡。在Liu等应用美洛昔康进行新辅助治疗的随机临床研究中,美洛昔康组患者瘤内COX-2 mRNA水平显著降低且肿瘤细胞凋亡显著增加。但Limburg等的研究结果表明塞来昔布并不能抑制食管细胞轻中度的不典型增生发展为食管癌。一项II期临床研究(NCT00520091)入组了14名II-IV期食管癌患者分为2组,分别给予CPT-11/DDP±塞来昔布及局部放疗,以对比肿瘤细胞的凋亡或增值率,以及可手术患者的R0切除率,该研究已完成,但结果尚未发表。目前有关COX-2抑制剂治疗食管鳞癌的临床研究并未给出明确的答案,我们期待更多的研究结果。

        7、PLK1抑制剂

        Polo 样激酶( PLK) 为一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞有丝分裂进程中发挥着重要作用。其中PLK1的高度表达与肿瘤的发生和发展密切相关。Rigosertib为一种多靶点细胞周期抑制剂,能以底物依赖性和ATP非依赖性的方式抑制PLK1活性,引起多极纺锤体和中心体异常,导致纺锤体与染色体结合不稳定,将细胞分裂阻滞于G2-M期,从而诱导肿瘤细胞凋亡。在多种人类肿瘤(如乳腺癌、胃癌和结肠癌等)细胞株中进行的体外研究显示其具有广谱抗肿瘤活性。近期一项II期临床研究正在评价其在治疗失败的晚期鳞癌患者中的疗效与安全性(NCT01807546),该研究入组确诊为食管、头颈部、肺、皮肤、生殖系统及肛门部鳞癌、接受过含铂方案治疗、一般状况可耐受继续治疗的患者,口服Rigosertib胶囊560mg bid, d1-14 q21d,观测其疗效及安全性指标。

        8、Anti-IGF-IR mAb

        众多研究显示, 胰岛素样生长因子I受体 ( IGF IR)普遍过表达于各种人类肿瘤中, 在肿瘤的增殖和抗凋亡信号通路中发挥重要作用。Cixutumumab是一种Anti-IGF-IR mAb,为肿瘤血管生成抑制剂, 能高亲和性地结合于IGF IR, 通过阻断受体及有效介导受体内化和降解, 抑制配体依赖性受体活化和信号传导,从而起到抗肿瘤的作用。目前应用Cixutumumab治疗各类肿瘤的临床研究均处于I/II期阶段,NCT01142388研究为二线应用紫杉醇或紫杉醇联合Cixutumumab方案治疗晚期食管癌患者的II期随机、对照、开放式临床研究。该研究入组了94例晚期食管鳞癌或胃食管结合部腺癌患者,随机分为紫杉醇组和紫杉醇(d1,8,15)联合Cixutumumab(d1, 15)组,观测其疗效及不良反应发生情况。

        9、CDK抑制剂

        Flavopiridol是一种半合成的非氯化黄酮类衍生物,是美国第一个进入临床试验的周期素依赖激酶抑制物。它可引起多种肿瘤细胞周期阻滞、细胞毒性死亡和凋亡,并可抑制多种蛋白激酶,包括Cyclin D1、CDK1、CDK2、CDK3和CDK4, 其作用靶点为ATP联结区。NCT00006245研究为一项应用Flavopiridol联合紫杉醇治疗局部晚期或转移性既往紫衫治疗无效的食管癌的II期临床研究,旨在观测加入Flavopiridol后是否可以改善紫衫耐药患者的疗效,并观测其不良反应发生情况。

        10、HDAC抑制剂

        组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases,HDACs)与肿瘤的发生密切相关,通过催化组蛋白N-端赖氨酸残基的去乙酰化进而调控基因转录和染色质重组。此外,HDACs也可以催化非组蛋白去乙酰化,如p21、微管蛋白、HSP90等。抑制HDACs可以诱导肿瘤细胞周期停滞、分化及凋亡。已有2个HDAC抑制剂(Vorinostat和Romidepsin)被美国FDA批准用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤。HDAC抑制剂具有广泛的抗肿瘤活性,它可降低肿瘤细胞凋亡的阈值从而可与多种抗肿瘤药联合使用发挥协同作用。目前,有一项应用Vorinostat联合紫杉醇/卡铂(NCT01249443)和一项应用Entinostat(NCT00020579)治疗实体瘤的I期临床研究正在进行,入组条件包括食管癌患者。

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