肿瘤

癌症研究大阅兵

作者:徐鑫 来源:科学网 日期:2015-09-02
导读

         手术相当于物理属性攻击,放疗相当于闪电属性攻击,化疗相当于毒属性攻击,靶向治疗和免疫治疗都属于特殊的物理攻击。比如放疗和免疫治疗的结合类似导引箭的物理攻击+放射性元素的闪电攻击,肿瘤的抗性再强也被搞死[6]。

  不同年代有不同的年代病。东汉末年中国流行伤寒,才会有伤寒杂病论。17世纪的欧洲流行天花,才会发展出种痘理论。

  拜人口老龄化、超重、缺乏运动和晚婚所赐,我们所处的时代,是癌症的时代。

  截止到2015年9月1日17时00分,PubMed(美国国立医学图书馆旗下的在线文献搜索引擎)中输入“cancer”,能搜到3,168,607篇文献,比心脏病、糖尿病、艾滋病等研究文献的总量还多。如果每篇文献有10页的话,这些文献打印的A4纸能铺满约5个天安门广场。如果这些文献能翩然起舞,从天安门城楼向下观望,会是怎样的方阵与步伐?

  癌症研究规模如此宏大,需要在每个领域深挖,也需要在整体上鸟瞰。我们需要一场癌症研究的大阅兵了!

  成绩展示方队

  在这个宏大的癌症阅兵式里,最显眼一块方队,一定会留给我们取得的成绩。

  先看相对生存率(relative survival rate,RSR)。以美国为例,1953年,DNA结构刚刚确定的年头,癌症的RSR只有35%。1975年,杂交瘤技术和抗体大行其道的时代,癌症的RSR升高到了50%。2005年,癌症的RSR达到了68%。2015年的结果还没有出来,但据估计可能达到80%[1,2]

  再看发病率。上个世纪70年代,每10万人癌症发病为400人,1990年前后达到高峰511人,2000年左右是473人,2010年前后则是444人。

  死亡率呢?和上面的年份对应的数字分别是200,215,178,和151。尽管不能用死亡率直接除以发病率,但还是能有个大概的估计:1970年一半的癌症病人死掉,到了2010年,只有约三分之一的病人死掉[3]

  这样大的成绩,大多都是老兵们取得的。

  老兵方队——老兵不死,且未凋零

  远远走来的老兵方队分为手术方队、放疗方队、化疗方队。

  老兵方队所呈现的,是小溪流成大河的历史。

  手术治疗。1809年,Ephraim Mcdowell在没有实施麻醉的情况下,完成了卵巢癌摘除手术。这项手术宣告肿瘤可以通过手术来治疗。随着麻醉技术的采用(1846,John Collins Warren)和无菌操作的引入(1867,Joseph Lister),手术成为癌症治疗的有效手段。到1896年,William Halsted采用乳房切除术(Mastectomy)来治疗乳腺癌,是癌症手术治疗的里程碑之一。尽管Halsted采用的切除被人们成为过于激进,但手术切除在20世纪前50年,一直是癌症的唯一选择,而且只有少数人有机会接受这种治疗。

  放射性治疗回溯到1895年。那时候,伦琴刚刚发现X射线,而居里夫妇则在这个启示下发现了镭。到了1928年,人们发现放射性疗法能够治疗脑癌。50年代,钴代替镭成为放射性治疗的选择。放射治疗师能够精确控制射线,最大程度的杀伤肿瘤,而减少对正常组织的伤害。

  化疗。然而,人们逐渐发现,手术治疗和放射性治疗远远不是很有效的疗法,只有大约三分之一的癌症能采用这两种方法治疗,对于更多的肿瘤,这两种疗法都差强人意。在20世纪初,Paul Ehrlich就致力于用化学药品来治疗癌症。也是他创造了化疗(Chemotherapy)这个词。随后,肿瘤的动物模型被建立起来。在随后的将近半个世纪的时间里,科学家们用动物模型来检测各种抗肿瘤药物。大部分的结果是令人沮丧的,不过让人们看到了化疗曙光的是:1943年,耶鲁大学用氮芥(Nitrogen mustard)治疗淋巴瘤;1948年,叶酸拮抗物治疗小儿白血病。这些努力在60年代中期导致了可喜的成功:联合化疗可以有效地治疗儿童白血病和成人霍奇金瘤。

  偏见比无知更可怕,因为无知意味着谦虚接受,偏见则导致固执己见。在手术治疗和放射性治疗大行其道的年代,临床医生很少愿意尝试化疗药品。甚至在几种化学药品的疗效得到确认后,化疗也仅仅被用来作为手术和放疗的辅助治疗措施。70年代,两项研究巩固了化疗的地位:一项是1975年L-PAM的抗肿瘤研究,另一项是1976年联合几种抗癌药((cyclophosphamide, methotrexate, 和fluorouracil)的抗肿瘤研究。这些研究都证实了化疗的有效性。

  老兵方队把接力棒交给新兵,自己并未停止脚步。老兵性情刚毅爆裂,新兵的儒雅蕴藉,但是效果一点不差。

  新兵方队——谈笑间,樯橹灰飞烟灭

  靶向治疗。传统意义上的化疗很难区别正常细胞和肿瘤细胞。如今,化疗已经能够靶定一些具体的肿瘤标记,从而集中精力对付肿瘤。2006年Druker报道了Imatinib对于慢性骨髓瘤的疗效,这一药物能够靶向慢性骨髓瘤中的一种特殊的染色体变异。

  除了针对各种肿瘤中的特异的标记,比如乳腺癌中的雌激素受体(ER),非小细胞肺癌中的EGFR等,癌症干细胞(Cancer stem cell)的发现使人们把目标转移到寻找专门识别干细胞的药物上。2009年,人们发现Salinomycin能特异地杀死乳腺癌干细胞[4];2012年,抗抑郁药thioridazine则被发现能杀伤白血病的干细胞[5]。

  免疫治疗。最近,癌症的免疫治疗这名新兵越跑越快,越来越受到重视。免疫学是一门古老的学科;抗体的发现到现在有将近120年(1880s,抗体被发现)的历史,然而直到最近30年,免疫学才开始渗透到癌症研究之中。1975年Kohler和Milstein发展了抗体技术。1997年,FDA正式批准了一个用来治疗B细胞淋巴瘤的抗体rituximab。除了抗体技术,免疫学孕育了丰富多彩的癌症治疗手段,包括细胞因子和免疫细胞为基础的癌症治疗。1985年,人们发现白细胞介素2能够抑制转移性黑色素瘤和肾癌。1992年,白细胞介素2被批准用来治疗转移性肾癌;1998年则被批准用来治疗转移性黑色素瘤。PD-1为基础的免疫检验点,让癌症治疗面目一新。

  老新混合方队——当导引箭附加闪电属性

  老兵和新兵的交融更像三体人的生殖方式:两个人结合后,自身消失,产生3-5个后代,每个后代都继承了父母的部分记忆。各种治疗方法的排列组合产生了对抗肿瘤的五花八门的可能性。

  手术相当于物理属性攻击,放疗相当于闪电属性攻击,化疗相当于毒属性攻击,靶向治疗和免疫治疗都属于特殊的物理攻击。这些不同属性的组合,事半功倍。

  比如放疗和免疫治疗的结合类似导引箭的物理攻击+放射性元素的闪电攻击,肿瘤的抗性再强也被搞死[6]。

  海、空方队

  如果说癌症的治疗属于陆军的话,癌症的检测、预防属于海、空军,也同样有规模不小的方队。

  检测。受惠于下一代测序技术和全基因组关联性分析,在癌症发病之前进行一定程度的预测,已经不是梦。

  预防。可能有人告诉过你长寿的秘诀,就是要不停地呼吸。癌症预防的秘诀也同样简单:少抽烟、多运动、合理膳食。另外再加上接种疫苗(肝癌和宫颈癌)、早期检测,大多数肿瘤都可以有效预防[7]。

  缓和治疗(palliative care)。Robert Weinberg在他的著作癌症生物学中提到,令人感到奇怪的,反倒是人类的癌症发病率如此之低。随着人口老龄化,癌症在某种程度上不可避免。既然如此,以纾解痛苦为主要目的缓和治疗,应该引起更多重视[8]

  外国元首方队——他山之石,可以砸癌细胞

  免疫。癌症研究受到很多其他学科的帮助。最大的帮助毫无疑问来自免疫这门古老的学科。

  分子生物学。分子生物学的新技术,尤其是CRISPR/Cas9强烈地改变了癌症治疗的远景。比如最近一种叫做嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cell,CAR-T)的技术,就大大得力于CRISPR/Cas9,后者能让CAR-T有更多的变化,从而使T细胞变得更有效[9]。

  癌症研究的方队在缓缓前行,从历史走向未来[10]

  哪种疗法能走得更快?

  会不会有新的黑马出现?

  诊断和预防能不能走得比治疗更快?

  就像开篇谈到的,癌症是一种时代病。也许将来某一天,癌症研究会走下头条,成为存档。

  [1] Byers TE. Trends in cancer mortality.In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s cancer: principles &practices of oncology. 9th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams &Wilkins, 2011:261-8.

  [2] Byers T, Barrera E, Fontham ET, et al. A midpoint assessment of the American Cancer Society challenge goal to halve the U.S. cancer mortality rates between the years 1990 and 2015. Cancer 2006;107: 396-405.

  [3] Two hundred years of cancer research. N Engl J Med, 2012 366, 2207-14.

  [4]Identification of selective inhibitors of cancer stem cells by high-throughput screening.Cell. 2009 Aug 21;138(4):645-59.

  [5]Identification of drugs including a dopamine receptor antagonist that selectively target cancer stem cells.Cell. 2012 Jun 8;149(6):1284-97.

  [6]Nat Rev Cancer. 2015 Jun;15(6):347-60. doi: 10.1038/nrc3925. Radioimmunotherapy of human tumours.

  [7]Global Cancer Statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2015;65:87-108.

  [8] Smith TJ, Temin S, Alesi ER, etal. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: theintegration of palliative care into standard oncology care. J Clin Oncol.2012;30(8):880-7.

  [9]Nat Rev Cancer. 2015 Jul;15(7):387-95. Applications of the CRISPR-Cas9 system in cancer biology.

  [10] Global cancer transitions according to the Human Development Index (2008—2030): a population-based study. The Lancet Oncology, 2012 Volume 13, Issue 8, Pages 790 - 801.

  

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