肿瘤

无法手术肝细胞癌治疗策略探讨

作者:复旦大学附属中山医院 王建华 来源:中国医学论坛报 日期:2013-01-05
导读

         肝细胞癌(HCC)是世界范围内最常见的 恶性肿瘤之一,据世界卫生组织公布的 2008 年全球疾病负担数据,全球每年新发肝癌 74.8 万例,与此同时,因 HCC 死亡的病例高达 69.6 万例,几乎与新发病例数持平,HCC 也因此成为世界第三位的癌症死亡原因。

业界资讯201212  

王建华教授

  

  肝细胞癌(HCC)是世界范围内最常见的 恶性肿瘤之一,据世界卫生组织公布的 2008 年全球疾病负担数据,全球每年新发肝癌 74.8 万例,与此同时,因 HCC 死亡的病例高达 69.6 万例,几乎与新发病例数持平,HCC 也因此成为世界第三位的癌症死亡原因。

  我国是 HCC 高发区,2002 年新发病例占 全球发病总数的 55%。据统计,我国 HCC 死亡率在部分城市占恶性肿瘤死亡率的第二位,在部分农村则占第一位。随着技术进步和治疗经验的积累,HCC 的治疗手 段也不断更新发展,我们需要探索合理优化的 HCC 治疗策略

  

  传统的恶性肿瘤治疗策略在肝癌治疗上严重受限

  人类自认识肝癌以来就从未停 止过对其进行研究和探索。从 20 世 纪 50 年代肝癌规则性切除到 60 年代 肝移植问世,外科手术切除成为了目 前对早期 HCC 患者最有效的治疗手 段,但仅25%~30%的患者确诊肝癌时 能根治性切除,大多数患者因病灶较 大或较多,分散于各叶,常侵犯门静 脉,已丧失根治性肝叶切除术的时机。

  在这种情况下,肝移植术亦不适 合,因为这类患者多通过血道发生微 转移或影像学可见的转移,肝移植术 后常规使用的免疫抑制剂,在抑制排 斥反应的同时,也抑制机体对肿瘤细 胞的免疫监视,肝癌极易复发。加上 供肝困难、巨额医疗费用以及应用免 疫抑制剂造成的机会感染等不利因 素,使得HCC 肝移植难以推广。

  此外,传统放疗、化疗治疗手段 的缓解率低,副作用大,已逐渐淡出肝 癌的主流治疗。这种背景为微创手术局部治疗肝癌提供了发展空间。

  经导管动脉化疗栓塞(TACE) 治疗 HCC 的蓬勃发展

  TACE 是介入放射治疗中重要的 组成部分,随着介入放射学的发展而 发展。目前,TACE 已广泛应用于治 疗 无 法 手 术 的 HCC 患 者 ,国 内 有61.9%的HCC 患者接受了该种治疗。

  TACE采用药物与碘油乳化制成栓 塞剂,或用明胶海绵等其他栓塞制剂, 阻塞肿瘤血供,从而诱导肿瘤死亡。2002 年香港和巴塞罗那的前瞻性、随 机研究,以及2003 年荟萃分析结果均 表明,TACE治疗可将中期HCC患者16 个月的自然生存期显著延长至 20 个 月,成为这部分患者的标准治疗方案。

  然而,由于 TACE 后会出现肿瘤 局部缺氧反馈性诱导的新生血管增 生,存在导致肿瘤复发和转移的不 足。因此,多年来医学工作者们一直 致力于探索TACE 与其他治疗联合的 方法,以期提高对HCC 的远期疗效并 改善患者预后。

  索 拉 非 尼 的 问 世 改 变 了 HCC治疗策略

  随着对 HCC 细胞分子生物学的 深入理解,研究者发现 HCC 的发生、 发展及转移与多种细胞信号转导通 路相关。靶向治疗 HCC 的尝试主要 集中在两条信号转导通路,即作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR-2、 VEGFR-3)及血小板源性生长因子受体(PDGFR)的血管形成通路和 RAS/RAF/MEK/ERK(肿瘤增殖)通路。因此,阻断通过 Raf-1 的信号转导及血管内皮生长因子(VEGF)的作用可能会对HCC 起到治疗作用。

  

  索拉非尼是一种小分子化合物, 作用机制为抑制丝氨酸-苏氨酸激酶 Raf-1 和 B-Raf,以 及 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 和 PDGFR-β 的受体酪氨酸激酶活性,其问世为晚 期HCC 治疗提供了一种新选择。

  两项大型、Ⅲ期、随机对照、双盲 研究,即 SHARP(全球范围)研究和 Orienta(l 亚太地区)研究均为索拉非 尼治疗 HCC 提供了高级别循证医学 证据,即显著延长不同地区和人群的 晚期 HCC 患者的总生存期(OS)和至 疾病进展时间(TTP),且耐受性良好。

  探 索 新 的 治 疗 策 略 :TACE 联 合索拉非尼

  TACE 联合索拉非尼治疗的理论基础 近年来针对肿瘤血管新生的研 究表明,血管新生在实体肿瘤的恶变、 生长、转移等方面至关重要。VEGF 是一种选择性促内皮细胞有丝分裂 原,能增加血管通透能力,促进内皮细 胞增殖,影响肿瘤的浸润和转移。大量研究表明,肿瘤血管新生可作为判断患者预后的一个独立指标,VEGF 在 HCC 的发生、发展中发挥重要作 用,血清 VEGF 高水平是 HCC 患者的 不良预后因素。

  国内外多项研究显示,VEGF 在 TACE 治疗后表达增加,VEGF 过表达 及其信号通路的激活在肿瘤进展和 血管生成中发挥重要作用。因此,阻 断 VEGF 介导的 TACE 术后血管新生 很可能是优化 TACE 疗效的有效手 段。索拉非尼对VEGF 和血小板源性 生长因子(PDGF)通路的抑制作用, 正好抵消了 TACE 后 VEGF 水平升高 所带来的不利影响,这也正是 TACE 联合索拉非尼的理论基础。

  TACE 联合索拉非尼的临床研究探索 目前,国际上已有多个中心进 行了 TACE 联合索拉非尼治疗 HCC 的临床试验。2010 年杜富尔(Dufour JF)等的开放性 Ⅰ 期研究显示,这种 联合方式不仅患者能耐受,还可显著 降低TACE 术后VEGF 水平升高。同 时,欧美开展的几项 TACE 联合索拉 非尼的Ⅱ期研究也提示,针对无法手 术的 HCC 患者,索拉非尼联合 TACE 可提高疗效,而不增加毒性作用。

  2012 年一项 TACE 联合索拉非 尼的全球多中心、随机双盲对照Ⅱ期 临床研 究(SPACE)初 步 结 果 公 布 。

  307 例 巴 塞 罗 那 临 床 肝 癌 分 期(BCLC)B 期的 HCC 患者被纳入研 究,其中约 40%来自亚太,约 60%来 自欧洲和北美,采用表柔比星缓释微 球 用 于 TACE 治 疗 ,选 择 在 第 1 次 TACE 前 3~7 天给予索拉非尼或安慰 剂治疗,且在 TACE 期间不停药,研 究主要终点是 TTP。作为一项探索 性试验,研究结果达到预设目标(α=0.15)。所有受试者未观察到非预期 不良反应,且大部分不良反应是 1~2 级。TACE 联合索拉非尼组整体人群疾病进展风险降低 20.3%,亚太人群疾病进展风险降低 28% ,OS 延长 达32.3%。

  对比分析亚太和非亚太地区亚 组数据发现,在非亚太地区,与安慰 剂组相比,索拉非尼组治疗时间较短(中位 17 周对 28 周),且多数在前 8 周 内 停 用 ;而 在 亚 太 地 区 ,与 安 慰 剂组相比,索拉非尼组治疗时间更 长(中 位 30 周 对 26 周),且 较 高 比 例 患 者 持 续 接 受 TACE 治 疗 。 同 时 ,与 非 亚 太 地 区 相 比 ,亚 太 地 区 采用 TACE 联合索拉非尼治疗的疗效 更好(TTP:亚太地区 HR=0.720,非亚 太地区 HR=0.865;OS:亚太地区 HR=0.677,非亚太地区 HR=1.062),原因 可能是亚太地区患者接受索拉非尼 治疗时间更长以及在基线后接受更 多TACE 治疗。

  SPACE 研究结果不仅再次证实 联合治疗对中期 HCC 患者耐受性好 且安全,更反映了其对亚太地区患者 疗效优于非亚太地区的现象。而且, 这种现象并非偶然。亚太地区Ⅱ期 START 临床研究显示,TACE 联合索 拉 非 尼 治 疗 的 中 位 无 进 展 生 存 期(PFS)达 9.0 个月,中位 TTP 达 9.3 个 月,安全性良好,皮肤和胃肠道反应 是最常见不良反应,严重不良事件罕 见。联合索拉非尼治疗延长TACE 治 疗间隔,有利于保护肝功能。最新中 国亚组结果更令人鼓舞,中位 PFS 达10.3 个月,中位TTP 达10.6 个月,中位OS 达16.5 个月。

  由此可见,TACE 联合索拉非尼 治疗方式对亚太及中国地区中晚期 HCC 患者表现出更好的疗效,对于其 中的原因,还有待进一步研究探讨。

  除全球性研究外,中国研究者也 正在实际临床工作中探索TACE 联合 索拉非尼治疗的可行性。

  2009 年《临床肿瘤学杂志》发表了 韩 国 宏 等 的 一 项 研 究 ,探 讨 了TACE 联合索拉非尼治疗17 例中晚期HCC 患者的初步疗效和毒性作用,随 访 1~35 周。结果显示,患者总 OS 率76.5%,提示TACE 联合索拉非尼治疗 中晚期 HCC 患者有可能获得较长的 OS 和疾病稳定状态,安全性好,值得 扩大病例进一步观察。2010 年该杂 志发表了蔡建强等的研究,结果也显 示,对于病变局限在肝内且不合并远 处转移的晚期 HCC 患者,TACE 联合 索拉非尼治疗显著延长中位 TTP 和 OS。索拉非尼和 TACE 在疗效上起 到了相互协同作用,同时不增加不良 反应发生率。对于同时有肝内病灶 和肝外病灶的HCC 患者,王茂强等开 展的研究探讨了TACE 联合索拉非尼 治疗HCC 合并肺转移的疗效,结果显 示联合治疗对控制肺部转移灶的客 观缓解率达 46.7%,可有效控制疾病 进展,安全性及耐受性良好,有望成 为有效治疗措施。

  目前,还有更多关于 TACE 联合 索拉非尼的研究正在开展,这些研究 对试验设计和观察随访作了进一步 完善和扩展,均再次证实联合治疗可 延长 OS,提高疾病控制率,且安全性 好。 而且,对于不同血清甲胎蛋白(AFP)水平的 HCC 患者,TACE 联合 索拉非尼治疗的疗效相似。同时,两 者联合应用治疗 HCC 合并门静脉癌 栓(PVTT)也显现有临床价值,可延长 门静脉 1 级以上分支癌栓患者的 OS 和TTP。

  全面认识TACE 联合索拉非尼在 HCC 治疗中的作用,还有待更多临床 研究数据。上述已开展及正在进行 中的临床研究以及实际经验将有助 于我们进一步了解TACE 联合索拉非 尼治疗无法手术 HCC 患者的疗效和 安全性,从而为改善HCC 的治疗预后 提供新希望。

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