肿瘤

沈琳:胃癌精准靶向治疗问题与研究方向

作者:欣小琦 来源:医学论坛网 日期:2020-09-23
导读

         近年来,靶向治疗、免疫治疗等领域临床研究日益增多,在这些临床研究的不断推进下,晚期胃癌患者生存期得到显著延长。

        胃癌是我国发病率、死亡率均高居第二位的恶性肿瘤,中国的胃癌发病和死亡例数居全球首位,且患者呈现就诊迟、晚期比例高的特点。由于早期胃癌症状并不明显、内镜胃癌早筛仍有待进一步普及等因素,很多胃癌患者就诊时已到中晚期,丧失了手术根治的机会。晚期胃癌恶性程度和异质性都非常高,以往针对晚期胃癌患者的治疗探索对总生存率的提升并不显著。

        近年来,靶向治疗、免疫治疗等领域临床研究日益增多,在这些临床研究的不断推进下,晚期胃癌患者生存期得到显著延长。9月22日,在“第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会”的胃癌专场,北京大学肿瘤医院沈琳教授系统描绘了胃癌的精准靶向治疗的蓝图。

1.精准了解胃癌特征

        总体来讲,我国胃癌精准治疗临床研究设计中,更多关注的是靶向治疗、免疫治疗,而在研靶点与国际相似,HER-2、PD-L1/PD-1、C-MET/HGF、EGFR、VEGF、Claudin18.2等都将成为过去和未来的主攻方向。

        具体到胃癌治疗研究和实践,为什么会频频遭遇失败,归根结底是因为它的异质性太强。从人类基因组计划、ACRG到免疫分型,临床应用的主要是MSI-H和EBV感染。以只占胃癌患者30%的弥漫型胃癌为例,沈琳团队基于胃镜活检组织的质谱蛋白组学分析将其划分为PX1、PX2、EMT&免疫相关三型,但只有继续细分至10~12型才可能知道临床实践,因此我们对胃癌异质性及其生物学特性的认识仍十分有限,根本无法满足胃癌精准治疗的临床需求。

        另一个备受关注的内环境因素就是肠道菌群,无论胃癌、肠癌和其他实体瘤,肠道菌群均可影响免疫治疗。沈林教授的研究也发现,,大概3~4个肠道菌群,与MSI-H人群的疗效密切相关,粪菌移植则可能远远比想象中复杂。

2.胃癌药物治疗现状

        再来看看精准治疗临床研究的一些失败案例。JACOB研究在乳腺癌人群大获成功,而在胃癌患者遭遇“滑铁卢”;拉帕替尼、吡咯替尼在乳腺癌研究中一个又一个捷报,而且在其他实体瘤复制了成功,但在胃癌研究中,仍然只能观察到跟乳腺癌相比甚至不到1/3~1/5的疗效。主要因为胃癌真的太狡猾了!

        针对HER-2阳性患者耐药机制的探索发现,跟乳腺癌不完全一样,包括PI3K-Akt的下游和旁路。部分胃癌患者一旦应用吡咯替尼,几乎在与用药同时便发生其旁路和下游Cyclin D1上调。尝试联合CDK4/6抑制剂后,有效率可提高3~4倍,但是不良反应的安全风险同样提升了3~4倍,所以还需要重新优化药物的互相剂量。

        现在来看看最新公布的CheckMate-649研究,全球随机、多中心、开放性Ⅲ期研究,对比NIVO+化疗与单纯化疗,设定的双主要终点是PFS和PD-1 CPS≥5的OS,结果显示:相比单纯化疗,PD-1 CPS≥5的患者中,NIVO+化疗组死亡风险降低29%,中位OS延长3.3个月,疾病进展风险降低32%,PFS显著延长;PD-1 CPS≥1及所有患者中,均可观察到OS总生存获益。

        不夸张的讲,这是奠定免疫治疗作为胃癌一线治疗的里程碑研究,而且该队列一旦建立,未来针对这部分人群的精准治疗研究才有可能延续开展。

        实现精准治疗,不再只是做一线二线三线治疗,还要解决围手术期的血行转移问题。FLOT是欧美国家的标准围手术期治疗方案,在此基础加用曲妥珠单抗或帕妥珠单抗,结果虽然不尽人意却仍很有前景,但因JACOB研究失败而马上终止。

        另外就是研究雷莫芦单抗围手术期治疗的FLOT7研究,尽管无法提高病例缓解率,但提高了R0切除率、安全可耐受。

        另外针对HRE-2的持续探索发现,HRE-2阳性人群的免疫微环境不同于阴性患者,它对免疫药物的敏感性更强,近年相关ADC药物、抗HRE-2联合免疫治疗领域的探索异常活跃,像DS8201,但日本研究的结果无法复制给国人。而国内开发较早的药物是RC48,与膜蛋白HRE-2表达有关,与活跃程度关系不大,意味着只要能跟膜蛋白受体能结合,就可通过内吞将它携带的抗微管的细胞毒小分子药物带入细胞完成定位杀伤。目前已完成三期临床研究,最大的突破点在于重新定义HRE-2阳性,无需扩增,只要有中低或高表达,药物即可发挥功效,三线治疗有效率仍能达到25%。

        最后,精准探索免疫微环境、联合治疗逆转耐药,以及针对RAS、RAF、PI3K-Akt、MYC等在内罕见靶点的探索,都会进一步助推精准治疗实现。

3.药物敏感性非人体替代模型

        回过头来多项胃癌研究的失败,其实不乏是临床前试验,所以包括像PDX模型——基于影像学的靶向治疗评效,可以提供很好的模型,其中最难的就是免疫治疗的双人源化PDX模型。另外,还有类器官来助力我们转化研究。它们各有优劣,对胃癌研究都会产生非常重要的影响,但须综合应用。

4.精准评估胃癌治疗疗效

        事实上,精准评估对于胃癌是比较难的。一个它是空腔脏器,发生的是腹膜转移,现行的RECIST标准无法准确评估,特别是发生c-met扩增的患者。主要的原因是选择病人的评价标准存在问题,所以只有在这方面不断改进,才有可能真正实现精准治疗。此外,人工智能辅助也大有所为。

        归根结底,胃癌应该是在精准分子/生物标志物的驱动下实现精准治疗,才可能解决现有所有的治疗瓶颈和实践难题。

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