肿瘤

药物CBL0137有效抑制MYC扩增型3型髓母细胞瘤(MYCamp-G3-MB)

作者:MedSci 来源:MedSci梅斯 日期:2020-12-09
导读

         髓母细胞瘤(MB)作为最常见的恶性小儿脑肿瘤,其可分为WNT、SHH、Group3、Group4四个主要分子亚组。而具有MYC扩增的3型MB(MYCamp-G3-MB)已被证明具有极高的侵袭性,且预后最差。因此,迫切需要对于该亚型疾病的新型的有效疗法。

        髓母细胞瘤(MB)作为最常见的恶性小儿脑肿瘤,其可分为WNT、SHH、Group3、Group4四个主要分子亚组。而具有MYC扩增的3型MB(MYCamp-G3-MB)已被证明具有极高的侵袭性,且预后最差。因此,迫切需要对于该亚型疾病的新型的有效疗法。

        近期研究显示,一些表观遗传学靶向治疗策略可有效治疗MYCamp-G3-MB的临床前模型,包括抑制BET、抑制HDAC和抑制SETD8,这也为该疾病的进一步研究提供了有希望的方向。

        在该研究中,研究人员通过对公开的MB数据集以及主要的MYCamp-G3-MB系功能基因组筛选数据集进行了系统的生物信息学分析,以寻找表观遗传调节相关的其他潜在治疗靶标。

        综合筛选鉴定SSRP1作为首选候选药物和预后标记

        研究人员鉴定出SSRP1(组蛋白-分子伴侣FACT复合物亚基)是首选的药物靶标,其在跨多个MYCamp-G3-MB系的全基因组CRISPR-Cas9筛选中具有癌症的高度依赖性。相比于正常小脑以及大多数其余亚型的MB,该基因在MYCamp-G3-MB中的表达水平明显上调;其高表达也对应着患者的不良预后。

        研究人员进一步的发现其具有一种可穿透血脑屏障的靶向药物,且已经开展相关的早期临床试验。研究人员通过RNA干扰的方法验证了SSRP1在多个MYCamp-G3-MB细胞系中的癌症依赖性,并进一步证实了靶向FACT的药物curaxin CBL0137对于治疗MYCamp-G3-MB临床前模型的疗效。

        在颅内原位瘤模型中CBL0137能够有效抑制MYCamp-G3-MB的生长

        转录组分析显示,CBL0137能够优先抑制细胞周期和DNA修复相关的生物学过程。此外,它可通过从启动子区域中消耗FACT复合物,以选择性地破坏MYCamp-G3-MB中的两个关键致癌转录因子MYC和NEUROD1的转录。

        总而言之,该研究结果显示,针对FACT的药物CBL0137能够有效的治疗MYCamp-G3-MB,并为最具破坏性的MB提供了另一种潜在的针对表观遗传的治疗策略。

        原始出处:

        Wang, J., Sui, Y., Li, Q. et al.Effective inhibition of MYC-amplified group 3 medulloblastoma by FACT-targeted curaxin drug CBL0137. Cell Death Dis 11, 1029 (02 December 2020).

分享:

评论

我要跟帖
发表
回复 小鸭梨
发表

copyright©医学论坛网 版权所有,未经许可不得复制、转载或镜像

京ICP证120392号  京公网安备110105007198  京ICP备10215607号-1  (京)网药械信息备字(2022)第00160号
//站内统计 //百度统计 //谷歌统计 //站长统计
*我要反馈: 姓    名: 邮    箱: