肿瘤

特殊基因TRAF3或能通过NIK介导的肝细胞的转分化来促进肝内胆管癌的进展

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2022-01-31
导读

         肝内胆管癌(ICC,Intrahepatic cholangiocarcinoma)是一种非常致命的疾病,科学家们对其理解较少,而且目前关于这种癌症的治疗手段也非常有限。

        肝内胆管癌(ICC,Intrahepatic cholangiocarcinoma)是一种非常致命的疾病,科学家们对其理解较少,而且目前关于这种癌症的治疗手段也非常有限。近日,一篇发表在国际杂志Hepatology上题为“TRAF3 inactivation promotes the development of intrahepatic cholangiocarcinoma via NIK-mediated hepatocyte transdifferentiation”的研究报告中,来自大阪大学医学院等机构的科学家们通过研究调查了一种驱动ICC发生的分子机制,同时识别出了特定基因或许能作为新型ICC疗法的治疗性靶点。

        特殊基因TRAF3或能通过NIK介导的肝细胞的转分化来促进肝内胆管癌的进展。

        ICC是一种源于肝脏中胆管的癌症类型,患者的预后较差且拥有较高的死亡率。ICC通常直到晚期才会被临床医生诊断出来,因为目前并没有针对这种癌症的筛查程序,也没有任何与其相关的明显风险因素。目前人群中ICC的发病率是30年前的近10倍,因此科学家们迫切需要解释这种癌症的特定异常特性,并将其作为开发治疗性药物的新型靶点;在癌症生物学中,这些靶点通常是能使得肿瘤失控生长的基因或蛋白质,本文研究中,研究人员旨在识别出与ICC肿瘤发生和进展相关的候选癌症基因(CCGs)。

        研究者Yuto Shiode博士表示,在此前研究中,我们在多种癌症类型中使用了名为插入诱变(insertional mutagenesis)的技术来随机在实验室小鼠的基因组中的不同位点引入诱变转座子,这或许就能帮助我们确定是否干扰特定基因或DNA的其它部分就会导致癌症的发生。利用这种技术,研究人员重点对剔除了PTEN基因的小鼠中所产生的ICC进行了研究,PTEN是一种ICC已知的肿瘤抑制子,通过对被干扰的近40万个特殊的基因组位点进行测序后,研究者发现,名为TRAF3的基因或许对于ICC的发生至关重要,随后研究人员在实验室中开发出了一种特殊的小鼠,其机体肝脏细胞中的TRAF3和PTEN都被敲除了。

        研究者解释道,这种双突变的小鼠会表现出胆管细胞(cholangiocytes)类型的过度生长,从而就会进展为ICC,胆管细胞是胆管中的细胞。让研究人员出乎意料的是,从胆管细胞中直接剔除这两个基因或许并不会导致肿瘤形成,但剔除肝脏细胞中的相关基因或许就会导致肿瘤形成。进一步研究结果表明,癌症或许源于肝脏细胞,其中TRAF3和PTEN基因的缺失都会增加名为NF-kB诱导激酶(NIK)的蛋白的表达,从而导致细胞转分化为胆管细胞。重要的是,实验性地抑制NIK的活性或许会减少胆管细胞的过度生长。

        研究者Shiode说道,我们通过多种不同的方法抑制了NIK的活性,所有这些方法都能抑制细胞培养物中人类ICC细胞的生长以及小鼠模型中ICC肿瘤的进展。这些耐人寻味的研究发现或许有助于确定肝细胞中TRAF3的失活会导致NIK的上调,从而导致肝细胞分化为增殖型的胆管细胞以及ICC的发生。这些研究数据或许提供了强有力的证据表明,阻断NIK的活性或许具有一定的临床重要性,而且其或许也能作为一种治疗性的干预手段来帮助长期遭受ICC折磨的患者。

        综上,本文研究结果表明,TRAF3的失活或许会通过NIK介导的肝细胞转分化来促进ICC的发生,而致癌性的TRAF3/NIK轴或许有望作为治疗ICC的潜在新型治疗性靶点。

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