肿瘤

NEJM:乳腺癌,HER2突变和克服耐药性

作者:舒雅(编译) 来源:医学论坛网 日期:2022-02-15
导读

         人表皮生长因子受体2 (HER2),一种受体酪氨酸激酶,是乳腺癌治疗的主要药物靶点和临床生物标志物。目前,美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了八种靶向HER2的药物——三种单克隆抗体、两种抗体-药物偶联物和三种口服酪氨酸激酶抑制剂。

关键字:  肿瘤 | 乳腺癌 

 

人表皮生长因子受体2 (HER2),一种受体酪氨酸激酶,是乳腺癌治疗的主要药物靶点和临床生物标志物。目前,美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了八种靶向HER2的药物——三种单克隆抗体、两种抗体-药物偶联物和三种口服酪氨酸激酶抑制剂。

 

但是,成功治疗癌症(包括乳腺癌)的一个主要障碍是癌症产生耐药性。因此,令人感兴趣是Hanker等人最近的一份报告,描述了针对HER2的耐药性机制。

 

 

根据免疫组化检测(检测HER2蛋白过表达)或荧光原位杂交(检测HER2基因扩增),乳腺癌可以诊断为HER2阳性或HER2阴性。正常情况下,HER2与HER家族的其他成员【如人类表皮生长因子受体3 (HER3)或表皮生长因子受体】一起作为共受体发挥作用,并激活下游信号通路,包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)–AKT通路(图1)。然而,在HER2阳性乳腺癌中,HER2的扩增会产生大量的HER2过表达,导致构成性和不受控的HER2信号,从而驱动乳腺癌的生长。

 

图1(A/B/C).对HER2酪氨酸激酶抑制的耐药性

 

几十年来,HER2靶向治疗仅限于HER2阳性乳腺癌患者,因为临床试验表明,HER2阴性乳腺癌患者不能从HER2靶向治疗药物中获益。然而,大约9年前,根据免疫组化检测或荧光原位杂交,在被认为是HER2阴性的乳腺癌中发现了激活HER2突变(即HER2内部导致组成性HER2信号的突变)。

 

2004年,在非小细胞肺癌中也发现了类似的HER2突变。在2%-5%的雌激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者中发现HER2突变立即引起了人们的兴趣。

 

HER2突变患者是否可以从现有的FDA批准的HER2靶向治疗药物中获益?

 

为了测试这种可能性,对口服第二代酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼(neratinib)进行了三个临床试验,因为临床前数据表明,奈拉替尼将是一种有效的HER2突变乳腺癌患者的药物(图1B)。

 

奈拉替尼单药治疗或奈拉替尼与激素疗法氟维司群的联合治疗在28%-46%的HER2突变乳腺癌患者中显示出临床获益,但中位无进展生存期仅为3.6-5.4个月。

 

尽管这一结果令人印象深刻,因为试验参与者患有转移性乳腺癌,并且以前接受过许多治疗方案,但在每个试验中,原发性和获得性耐药性的益处都有限。

 

在他们的研究中,Hanker和同事们发现了人类癌症中HER2和HER3的共同发生的突变,这些突变增加了HER2和HER3的活性,并降低了对HER2靶向的反应性(图1C)。他们使用美国癌症研究项目GENIE协会的基因组数据,以及一家商业实验室的基因组数据,来研究HER2突变乳腺癌中的HER3和PIK3CA突变。他们发现HER3和PIK3CA突变没有同时发生,这一发现与HER3和PIK3CA处于同一途径是一致的。因为HER 2–HER 3二聚体是PI3K–AKT通路的强激活剂,所以Hanker等人假设HER2和HER3同时突变将增强PI3K-AKT的激活。他们用计算机模拟蛋白质结构来预测突变体HER3是否能激活突变体HER2。这些模拟极大地加速了他们的研究,因为HER2激酶域很难结晶,而用传统的蛋白质晶体学研究多重HER2突变的影响可能是不可行的。

 

最后,Hanker等人用来自HER2突变乳腺癌患者样本的细胞株和异种移植瘤进行了实验,以验证基于计算机模拟数据的预测:奈拉替尼和PI3K α抑制剂【他们使用阿培利司(alpelisib)】的药物组合可以抑制癌细胞的生长。他们发现了这两种FDA批准的药物之间的协同作用,从而为这些药物在临床试验中的测试提供了支持。

 

这项研究显示了分析基因组数据和计算机模拟产生假设的有效性,也表明HER3突变可能导致HER2突变乳腺癌患者对奈拉替尼等药物产生耐药性。SUMMIT临床试验支持这一结论:HER2和HER3同时发生突变的患者对奈拉替尼治疗反应较差。

 

这些发现也可能与其他具有HER2突变的癌症有关,包括非小细胞肺癌、胃肠道癌症和妇科癌症。此外,由于HER3在HER2扩增的乳腺癌中发挥着中心作用,Hanker等人的研究表明,在这种情况下,突变的HER3也可能驱动原发性或获得性耐药。这方面需要进一步调查。

 

原文链接:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr2110552
 
来源:本文编译自《新英格兰医学杂志》(NEJM)

编辑:舒雅

 

人表皮生长因子受体2 (HER2),一种受体酪氨酸激酶,是乳腺癌治疗的主要药物靶点和临床生物标志物。目前,美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了八种靶向HER2的药物——三种单克隆抗体、两种抗体-药物偶联物和三种口服酪氨酸激酶抑制剂。

 

但是,成功治疗癌症(包括乳腺癌)的一个主要障碍是癌症产生耐药性。因此,令人感兴趣是Hanker等人最近的一份报告,描述了针对HER2的耐药性机制。

 

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根据免疫组化检测(检测HER2蛋白过表达)或荧光原位杂交(检测HER2基因扩增),乳腺癌可以诊断为HER2阳性或HER2阴性。正常情况下,HER2与HER家族的其他成员【如人类表皮生长因子受体3 (HER3)或表皮生长因子受体】一起作为共受体发挥作用,并激活下游信号通路,包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)–AKT通路(图1)。然而,在HER2阳性乳腺癌中,HER2的扩增会产生大量的HER2过表达,导致构成性和不受控的HER2信号,从而驱动乳腺癌的生长。

 

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图1(A/B/C).对HER2酪氨酸激酶抑制的耐药性

 

几十年来,HER2靶向治疗仅限于HER2阳性乳腺癌患者,因为临床试验表明,HER2阴性乳腺癌患者不能从HER2靶向治疗药物中获益。然而,大约9年前,根据免疫组化检测或荧光原位杂交,在被认为是HER2阴性的乳腺癌中发现了激活HER2突变(即HER2内部导致组成性HER2信号的突变)。

 

2004年,在非小细胞肺癌中也发现了类似的HER2突变。在2%-5%的雌激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者中发现HER2突变立即引起了人们的兴趣。

 

HER2突变患者是否可以从现有的FDA批准的HER2靶向治疗药物中获益?

 

为了测试这种可能性,对口服第二代酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼(neratinib)进行了三个临床试验,因为临床前数据表明,奈拉替尼将是一种有效的HER2突变乳腺癌患者的药物(图1B)。

 

奈拉替尼单药治疗或奈拉替尼与激素疗法氟维司群的联合治疗在28%-46%的HER2突变乳腺癌患者中显示出临床获益,但中位无进展生存期仅为3.6-5.4个月。

 

尽管这一结果令人印象深刻,因为试验参与者患有转移性乳腺癌,并且以前接受过许多治疗方案,但在每个试验中,原发性和获得性耐药性的益处都有限。

 

在他们的研究中,Hanker和同事们发现了人类癌症中HER2和HER3的共同发生的突变,这些突变增加了HER2和HER3的活性,并降低了对HER2靶向的反应性(图1C)。他们使用美国癌症研究项目GENIE协会的基因组数据,以及一家商业实验室的基因组数据,来研究HER2突变乳腺癌中的HER3和PIK3CA突变。他们发现HER3和PIK3CA突变没有同时发生,这一发现与HER3和PIK3CA处于同一途径是一致的。因为HER 2–HER 3二聚体是PI3K–AKT通路的强激活剂,所以Hanker等人假设HER2和HER3同时突变将增强PI3K-AKT的激活。他们用计算机模拟蛋白质结构来预测突变体HER3是否能激活突变体HER2。这些模拟极大地加速了他们的研究,因为HER2激酶域很难结晶,而用传统的蛋白质晶体学研究多重HER2突变的影响可能是不可行的。

 

最后,Hanker等人用来自HER2突变乳腺癌患者样本的细胞株和异种移植瘤进行了实验,以验证基于计算机模拟数据的预测:奈拉替尼和PI3K α抑制剂【他们使用阿培利司(alpelisib)】的药物组合可以抑制癌细胞的生长。他们发现了这两种FDA批准的药物之间的协同作用,从而为这些药物在临床试验中的测试提供了支持。

 

这项研究显示了分析基因组数据和计算机模拟产生假设的有效性,也表明HER3突变可能导致HER2突变乳腺癌患者对奈拉替尼等药物产生耐药性。SUMMIT临床试验支持这一结论:HER2和HER3同时发生突变的患者对奈拉替尼治疗反应较差。

 

这些发现也可能与其他具有HER2突变的癌症有关,包括非小细胞肺癌、胃肠道癌症和妇科癌症。此外,由于HER3在HER2扩增的乳腺癌中发挥着中心作用,Hanker等人的研究表明,在这种情况下,突变的HER3也可能驱动原发性或获得性耐药。这方面需要进一步调查。

 

原文链接:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr2110552
 
来源:本文编译自《新英格兰医学杂志》(NEJM)
编辑:舒雅
 
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