肿瘤

STM:乳腺癌转移有希望人为控制,表观遗传因子CECR2或成为潜在靶点

作者:舒雅(编译) 来源:医学论坛网 日期:2022-02-15
导读

         乳腺癌是全球女性最常见的癌症。乳腺癌逐渐趋于慢性病管理,但乳腺癌转移是威胁该类患者生命的“头号问题”。而且转移性乳腺癌的治疗效果不佳,患者大多死于远端转移,包括肺、脑、骨(转移)。

关键字:  肿瘤 | 乳腺癌 

乳腺癌是全球女性最常见的癌症。乳腺癌逐渐趋于慢性病管理,但乳腺癌转移是威胁该类患者生命的“头号问题”。而且转移性乳腺癌的治疗效果不佳,患者大多死于远端转移,包括肺、脑、骨(转移)。

 

2022年2月2日,在Sciense Translational Medicine杂志上,耶鲁大学严钦博士团队联合印明柱博士团队发布了一篇名为CECR2 drives breast cancer metastasis by promoting NF-κB signaling and macrophage-mediated immune suppression的学术文章。

 

 

文章揭示了,乳腺癌转移是由表观遗传和转录调节因子调控肿瘤免疫微环境后导致的结果,转移性乳腺癌组织内更具有惰性免疫微环境
 
作者分析了匹配的乳腺癌患者的原发性肿瘤和转移瘤的转录组数据,发现CECR2增加肿瘤免疫微环境中的M2巨噬细胞,驱动肿瘤转移和原发肿瘤相比,随着远端转移瘤的M2巨噬细胞增加,其免疫惰性更强。CECR2不仅与M2巨噬细胞数量增加相关,也与无远端转移生存率降低相关。
 
在实验中证实:CECR2是小鼠模型中乳腺癌转移所需的表观遗传调节剂,CECR2的缺失或药物抑制可预防小鼠模型中的乳腺癌转移
 

CECR2对迁移、侵袭和转移中的作用

 
在WST1细胞增殖和集落形成实验中,CECR2的缺失对细胞增殖均无影响。通过组织基底膜的迁移和侵袭是转移的关键步骤。通过划痕试验、transwell迁移试验和侵袭试验,我们发现CECR2的缺失使LM2细胞的迁移和侵袭能力降低了2 - 3倍,表明CECR2具有转移前功能
 
为了确定CECR2在体内转移中的作用,作者将CECR2稳定敲除的乳腺癌细胞(LM2细胞)或对照组注入裸鼠尾静脉。最终发现,CECR2基因敲除的乳腺癌细胞(LM2细胞)的肺定殖能力下降约5倍,并延长了荷瘤小鼠的生存期。
 
作者使用稳定CECR2敲除和稳定表达萤火虫荧光素酶的4T1小鼠三阴性乳腺癌细胞做了同样研究,证明CECR2缺失同样减少了癌细胞侵袭,抑制了肺转移(但没有减少肿瘤细胞增殖)。作者更进一步发现CECR2敲除可以减少癌细胞转移到脑、骨和肝等多个器官。
 
作者通过RNA-seq和ATAC-seq技术,发现CECR2与乙酰化的RELA相互作用,增加染色质可及性,激活NF-κB靶点,如CSF1、CSF2、CXCL1、TNC和VEGFA。CECR2耗损抑制NF-κB应答基因,导致肿瘤微环境中巨噬细胞总量,特别是M2巨噬细胞的减少,并抑制远端转移。
 

参考文献:https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf5473

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