肿瘤

Science子刊:英国科研团队破解阿司匹林预防结肠炎相关性结直肠癌的免疫机制

作者:舒雅(编译) 来源:医学论坛网 日期:2022-03-11
导读

         慢性肠道炎症是结直肠癌发病的主要原因,肠道息肉癌变的重要隐患。一直以来,阿司匹林被推荐预防结直肠癌(CRC),但是我们对其免疫调节机制不甚清楚……

关键字:  肿瘤 | 结直肠癌 

慢性肠道炎症是结直肠癌发病的主要原因,肠道息肉癌变的重要隐患。一直以来,阿司匹林被推荐防结直肠癌(CRC,但是我们对其免疫调节机制不甚清楚……

 

2022年2月2日,来自伦敦玛丽女王大学的威廉·哈维研究所团队在Science Advances上发表了Aspirin activates resolution pathways to reprogram T cell and macrophage responses in colitis-associated colorectal cancer,在文中报告了AT-SPM在炎症相关结直肠癌I-CRC中介导阿司匹林免疫调节功能的重要作用。服用阿司匹林可上调AT-SPM浓度,减少肠道息肉,下调致瘤基因的表达,调节结直肠组织中巨噬细胞的募集和表型,并减少巨噬细胞和CD8+ T细胞中免疫抑制受体PD-1的表达等等。

 

 

 

首先,作者使AOM/DSS启动小鼠I-CRC,并用阿司匹林(ASA)或赋形剂(Veh)治疗小鼠,最后收集小鼠结肠观察结果示,阿司匹林防止结肠缩短,显著减少肠息肉面积,有保护I-CRC的作用

 

A实验时间线B代表图像()、结肠长度()C息肉区远端结肠

 

此外,他们发现阿司匹林治疗后的肠道组织内,原癌基因C-myc、三叶因子3(Tff3)和参与细胞糖酵解的丙糖磷酸异构酶1(Tpi1)均有下调;免疫组化分析显示Ki67阳性细胞显著减少;抑癌基因磷酸酶和张力蛋白同源物(Pten)显著上调这些发现确定了I-CRC小鼠中阿司匹林调节的分子靶点。

除了下调致瘤基因的表达,阿司匹林还调节组织代谢,降低几种糖酵解中间体的水平。

 

接着,该团队研究了阿司匹林是否参与调节组织免疫细胞反应。他们发现,阿司匹林调节了巨噬细胞和CD8+细胞PD-1的表达。

 

I-CRC期间,服用阿司匹林减少了小鼠固有层巨噬细胞的数量小鼠的巨噬细胞表型也发生了显著变化。

鉴于巨噬细胞表达SPM生物合成所需的所有酶,作者探究阿司匹林是否调节人单核细胞来源的巨噬细胞中的脂质介质的产生。分析表明,阿司匹林确实调节了人巨噬细胞脂质介质的水平,并上调了包括AT-LXB4和AT-RvD1在内的几种AT-SPMs的表达。

这些发现表明,阿司匹林直接调节巨噬细胞的表型和功能,将这些细胞重新编程为保护性表型。

同时,他们发现巨噬细胞PD-1表达降低。他们制备了人单核细胞来源的巨噬细胞,并将其放入CRC细胞株(即HT-29细胞系)获得的条件培养基培育,促使巨噬细胞PD-1表达增加,并加入阿司匹林后观察。结果表明:阿司匹林增加了巨噬细胞的凋亡细胞吸收速度和凋亡细胞的总量,巨噬细胞PD-1表达下降与此有关。

 

而且,阿司匹林也调节了CD8+T细胞的PD-1的表达。结果显示,阿司匹林显著降低了PD-1表达的细胞频率和每个细胞的PD-1表达。PD-1表达的减少与这些CD8+T细胞中效应细胞因子干扰素-γ (IFNγ)的显著上调有关。

阿司匹林的保护作用不仅限于CD8+ T细胞。我们发现,在用阿司匹林治疗的小鼠的固有层中,CD4+ T细胞中促炎细胞因子白介素-17 (IL-17)的表达显著下调,并且发挥免疫抑制功能的调节性T细胞(Tregs)的数量显著减少。值得注意的是,这些作用并不局限于鼠细胞。人CD8+ T细胞在激活后迅速上调5-脂氧合酶(ALOX5)和COX-2的表达,与阿司匹林一起孵育导致这些细胞中PD-1表达的剂量依赖性降低。

 

最后,他们发现阿司匹林通过乙酰化COX-2,改变酶的催化活性,促使合成AT-SPM合成的前体。阿司匹林给药后,小鼠结肠组织中AT-RvD1、AT-RvD3、AT-PD1、AT-LXA4和AT-LXB4的合成迅速增加,在治疗开始后1周达到最大值。这些AT-SPM的增加伴随着免疫抑制介质PGE2、PGD2和促凝血酶原TXA2的显著减少。

同时,如果抑制AT-SPM生物合成,将逆转阿司匹林在I-CRC中的保护作用。

 

为确认AT-PSM在调节I-CRC中的作用,他们为I-CRC小鼠施用AT-PSM介质的混合物,结果AT-SPM复制了阿司匹林的免疫调节作用——调节巨噬细胞的募集和表型,降低巨噬细胞和CD8+ T细胞中PD-1的表达,并上调CD8+ T细胞中IFNγ的表达和巨噬细胞对凋亡细胞的清除等。

这进一步确立了AT-SPM在I-CRC中介导阿司匹林免疫调节功能的重要作用

 

原文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl5420

 

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