肿瘤

Science:TSC1/TSC2的缺失可调控NSCLC免疫检查点表达,增强免疫肿瘤原性

作者:舒雅(编译) 来源:医学论坛网 日期:2022-03-18
导读

         哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院的研究人员组成的研究团队,在Science Adances上发表了一篇Loss of TSC1/TSC2 sensitizes immune checkpoint blockade in non–small cell lung cancer的研究论文,文章揭示了TSC1/TSC2 突变在促进 PD-L1 的表达、增强肿瘤免疫原性的作用。

关键字:  肿瘤 | 肺癌 

近期,来自复旦大学附属肿瘤医院的陈海泉教授、复旦大学基础医学院的李飞教授,以及来自中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所、香港中文大学、美国纽约大学 Langone医学中心、Grossman医学院,哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院的研究人员组成的研究团队,在Science Adances上发表了一篇Loss of TSC1/TSC2 sensitizes immune checkpoint blockade in non–small cell lung cancer的研究论文,文章揭示了TSC1/TSC2 突变在促进 PD-L1 的表达、增强肿瘤免疫原性的作用。

 

 

作者利用小鼠KrasG12D/Trp53−/−(KP)肺癌模型进行了体外和体内CRISPR筛选。

 

他们把KP细胞改造成表达Cas9,并选择了两个克隆KP-Cas9细胞株(克隆7和克隆9),再用sgRNA文库将KP-Cas9克隆转染并体外传代后,通过流式细胞术观察到PD-L1表达发生明显的转移。

 

随后,他们将前15%的PD-L1高表达群体和前15%的PD-L1低表达群体进行分类、测序,发现:Tsc1和Tsc2在PD-L1水平低的群体中sgRNAs显著减少,而在PD-L1水平高的群体中sgRNAs显著增加。

 

这表明Tsc1或Tsc2的缺失可能促进PD-L1的表达。

 

TSC2 缺乏可上调肺癌细胞系 PD-L1 的表达

 

为了验证这个结果,他们用Tsc1或Tsc2的单个sgRNAs转染肺癌细胞株。流式细胞术分析显示,Tsc2的缺失显著提高了KP细胞膜PD-L1的表达水平。

 

他们建立了KP-Tsc2敲除(KP-Tsc2- KO) 细胞株,流式细胞仪分析显示,KP-Tsc2-KO细胞的PD-L1 mRNA水平高于对照组细胞。说明 Tsc2 可在转录水平上调控 PD-L1 的表达。在KP细胞中,Tsc1表达减少也显著增加了PD-L1的表达。

Tsc2缺失介导的PD-L1表达的上调也在人A549肺癌细胞株中得到验证。

 

为了研究TSC1/TSC2突变状态与PD-L1表达水平之间的关系,他们分析了复旦大学附属肿瘤医院NSCLC手术切除患者NGS队列的数据。

 

相比TSC1 / TSC2-野生型,TSC1/TSC2突变的NSCLC患者有明显高的PD-L1-阳性率。而且TSC1 / TSC2扩增肿瘤的PD-L1-阳性率显著降低。

 

除PD-L1外,TSC2 mRNA水平与TCGA数据中其他非PD-L1免疫检查点亦呈负相关。如:T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3 (TIM-3)。

 

生存分析显示,TSC2低表达患者的无复发生存期(RFS)明显低于TSC2高表达患者。这说明,TSC2或TSC1 mRNA水平与NSCLC患者总生存期显著相关。

 

为了系统描述TSC2缺失NSCLC的肿瘤微环境(TME),他们使用多种算法分析了TSC2 mRNA水平与主要免疫细胞亚型之间的相关性。

 

结果显示:TSC2 mRNA水平与CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、调节性T细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞浸润呈负相关。

 

为了证实上述TSC2与CD8+ T细胞的相关性,他们对164例非小细胞肺癌患者进行免疫组化(IHC),发现TSC2低表达肿瘤的CD8A也显著升高。

 

此外,TSC2与TCGA数据库中T细胞激活标志物CD8A、CD8B、颗粒酶A (GZMA)、颗粒酶B(GZMB)、穿孔素1 (PRF1)、C-X-C基序趋化因子配体10(CXCL10)的水平呈显著负相关。

 

他们分析了 TCGA 数据集中 TSC2 状态与肿瘤微环境的关系,发现TSC2 缺失肿瘤表现出炎症性肿瘤微环境,这表示TSC1/TSC2或可成为ICB治疗的潜在生物标记物。

 

来源:医学论坛

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