肿瘤

限制这种氨基酸,延长致命脑肿瘤小鼠50%寿命

作者:生物世界 来源:生物世界 日期:2022-04-19
导读

         脑肿瘤是儿童中第二常见的癌症类型,仅次于白血病。但不同的是,白血病可用的治疗手段较多,化疗、放疗、肿瘤免疫疗法等等,导致白血病患者的存活率相对较高。而脑肿瘤由于发病位置的特殊性,以及缺少有效治疗手段,成为儿童癌症死亡的第一大原因。

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        脑肿瘤是儿童中第二常见的癌症类型,仅次于白血病。但不同的是,白血病可用的治疗手段较多,化疗、放疗、肿瘤免疫疗法等等,导致白血病患者的存活率相对较高。而脑肿瘤由于发病位置的特殊性,以及缺少有效治疗手段,成为儿童癌症死亡的第一大原因。

        在所有脑肿瘤中,弥漫性中线胶质瘤(DMG)尤其致命,这是一种高侵袭性的神经胶质瘤亚类,其中包括大多数弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)。确诊弥漫性中线胶质瘤(DMG)的儿童预期寿命通常不足一年。

        弥漫性中线胶质瘤(DMG)发生的位置很特殊,通常位于连接大脑皮层和脊髓的关键连接点,深埋于大脑内部,因此无法通过手术切除。此外,放射治疗通常难以起效,在成人中验证的标准化疗方法也收效甚微。此外,儿童脑肿瘤与成人存在很大不同,因为儿童的大脑正在快速发育中,肿瘤会随大脑正常发育而快速生长,治疗也会带来更多副作用。

        美国匹茨堡大学医学院和贝勒医学院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cancer 发表了题为:Loss of MAT2A compromises methionine metabolism and represents a vulnerability in H3K27M mutant glioma by modulating the epigenome 的研究论文。

        该研究发现,H3K27M 突变驱动的致命脑肿瘤依赖于甲硫氨酸(Methionine)这种人体必需氨基酸,限制甲硫氨酸会显著抑制这些肿瘤的生长,而 MAT2A 酶是这些肿瘤的脆弱性的关键因素。甲硫氨酸限制饮食或抑制 MAT2A 酶能够显著延长这些致命脑肿瘤小鼠模型的生存期。

        氨基酸是身体用来制造蛋白质的基石,其中有9种氨基酸是人体必需氨基酸,甲硫氨酸、缬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、色氨酸、苏氨酸、组氨酸,其中组氨酸为婴幼儿所必须。这些氨基酸只能通过饮食来获取,人体细胞无法自身合成。

        癌细胞的快速生长导致它们需要消耗大量营养物质,这也成为它们的致命弱点,研究团队为了确定操纵饮食是否可以减缓弥漫性中线胶质瘤(DMG)的生长,在体外进行了实验,结果显示,当限制甲硫氨酸供应后,这些癌细胞的生长受到显著抑制。

        H3K27M 突变的细胞高度依赖甲硫氨酸,为了确定这种依赖关系,研究团队使用了 RNAi 筛选,结果显示,甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)是这些肿瘤脆弱性的关键,MAT2A 催化甲硫氨酸产生S-腺苷甲硫氨酸(SAM),并在甲基转移酶反应中充当辅助因子。

        弥漫性中线胶质瘤(DMG)和大约80%的弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)具有 H3K27M 基因突变。

        接下来,研究团队证实,抑制 MAT2A 酶能够显著抑制肿瘤生长,并提高患有弥漫性中线胶质瘤(DMG)小鼠的存活率,对这些小鼠进行甲硫氨酸限制饮食可使其预期寿命增加近50%。这些结果表明,甲硫氨酸限制饮食和抑制 MAT2A 是治疗具有 H3K27M 突变的弥漫性中线胶质瘤(DMG)和弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)的有潜力的方法。

        研究团队指出,甲硫氨酸是一种必需氨基酸,而甲硫氨酸限制饮食已被证明可以延长几种生物的寿命。这项研究结果显示,甲硫氨酸限制饮食大大延长了弥漫性中线胶质瘤(DMG)和弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)的小鼠模型的生存期,数据令人鼓舞。

        总的来说,该研究发现并证实甲硫氨酸依赖是 H3K27M 突变驱动的致命脑肿瘤的致命弱点,这为目前无法有效治疗的儿童脑肿瘤提供了有希望的治疗方法。开发专门针对脑肿瘤细胞的甲硫氨酸代谢的药物为新的非侵入性治疗铺平道路,而减少饮食来源的甲硫氨酸也可能对这些脑肿瘤患者有益。

        研究团队表示,目前正在制定临床试验申请,以验证针对脑肿瘤细胞甲硫氨酸代谢的药物,他们乐观地认为,该临床试验的启动将在不久的将来。

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