肿瘤

北京协和医院团队研究成果,给数万肺癌患者带来新希望

作者:奇点糕 来源:奇点糕 日期:2022-06-17
导读

         今年2月,中国国家癌症中心最新统计数据显示:我国每年有高达81.6万人被确诊为肺癌(占所有癌症17.9%),因肺癌死亡的有71.5万人(占所有癌症23.8%),均居所有癌症首位[1]。

关键字:  北京协和医院 | 肺癌 

        今年2月,中国国家癌症中心最新统计数据显示:我国每年有高达81.6万人被确诊为肺癌(占所有癌症17.9%),因肺癌死亡的有71.5万人(占所有癌症23.8%),均居所有癌症首位[1]。

        近几十年来,靶向治疗改写了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗范式,随着NGS检测技术的不断革新,一些新的罕见突变越来越多被诊断出来。EGFR 20号外显子插入突变(EGFR exon20ins)就是其中一个。

        虽然EGFR exon20ins仅占全部NSCLC的2%,但由于发病人群基数大,每年仍有超过一万名新发肺癌患者携带这个突变,尤其在女性、非吸烟者和亚洲人中更为高发[2]。

        治疗肺癌的精准靶向利器EGFR-TKIs(如吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼等)对EGFR敏感突变阳性NSCLC患者效果显著,但对EGFR exon20ins毫无办法。究其背后原因,以上药物分子很难有效结合到20号外显子编码的结构域上,所以临床效果甚至劣于培美曲塞+铂类化疗或化疗联合贝伐珠单抗[3]。

        这就导致EGFR exon20ins患者预后和生存现状极为触目惊心,与EGFR敏感突变相比,死亡风险增加了75%,疾病进展或死亡风险增加93%,五年生存率仅有8%[4],中位生存期更是只有EGFR敏感突变类型的一半(16.5个月V.S. 33个月)。更加令人心寒的是,在其他肿瘤领域大杀四方的免疫治疗对EGFR exon20ins亦是一筹莫展,效果差强人意[5-7]。不难看出,此类患者亟需有效的治疗手段。

        近日,由北京协和医院王孟昭,台湾大学医学院杨志新和哈佛大学医学院附属Dana-Farber癌症研究院Pasi A. Jänne领衔的研究团队,在著名期刊Cancer Discovery上发表重要研究成果[8]。

        他们探索了口服、强效、不可逆和选择性的EGFR exon20ins酪氨酸激酶抑制剂——Sunvozertinib(DZD9008)的临床活性。从这个早期研究结果来看,总体人群客观缓解率(ORR)为41.1%[8]。这一研究成果给EGFR exon20ins突变患者带来新的希望。

        关注EGFR exon20ins的朋友肯定知道,美国FDA在2021年相继批准了Mobocertinib和Amivantamab用于治疗EGFR exon20ins的成人NSCLC患者。

        不过临床数据显示:Amivantamab仅有40%的客观缓解率[9-10],而Mobocertinib这一数据则只有28%[11],并且在进行Mobocertinib治疗的患者中,有40%不可避免地产生3级及以上的副反应,21%产生了3级及以上的严重腹泻症状,导致不耐受而停药[12-13]。虽说Mobocertinib和Amivantamab给EGFR exon20ins治疗带了新的曙光,但不甚理想的疾病缓解率和高发的3级及以上副反应让EGFR exon20ins的临床治疗需求远远没有得到满足。

        以奥希替尼为骨架研发的Sunvozertinib,有望给EGFR exon20ins带来新的希望。从Sunvozertinib的临床前实验室数据来看:在A431细胞系中,与野生型EFGR相比,Sunvozertinib对EGFR exon20ins的选择性是前者的1.4-9.6倍,特别insASV/insSVD/insNPH这三种亚型则表现出2.5-3.1倍的高度选择性[8]。

        由于EGFR exon20ins突变型在发生构象改变后的蛋白结构与野生型EGFR相似,靶向药抑制突变蛋白的同时,也可能结合并抑制正常细胞中的野生型EGFR蛋白[14],高选择性可以在一定程度上避免剂量限制性毒性,降低副反应发生率。

        另外,在EGFR exon20ins(ins ASV亚型)的转基因大鼠模型上,与空白对照相比,Sunvozertinib也展现出了更好的抗肿瘤效果(**P < 0.01)。即便实验室的数据再好,那也只是万里长征的第一步,“是驴子是马”终究要用临床数据来“遛遛”。

        正是基于以上临床前研究数据,王孟昭等领衔的研究团队发起了早期临床研究。

        在2019年7月9日-2021年4月3日研究期间,研究人员在全球25个中心(WU-KONG1研究在美国、澳大利亚、韩国和中国台湾的17个中心进行;WU-KONG2研究在中国内地的8个中心同步开展)共纳入了102名EGFR或HER2 20外显子插入突变的NSCLC患者,其中62名患者(60.8%)伴有EGFR exon20ins,既往都接受过2线及以上的治疗,包括之前已使用Amivantamab治疗以及基线脑转移的患者。

        在试验人群中,每日服用一次Sunvozertinib,剂量递增列队的剂量范围为50-400mg,剂量扩展列队为200-400 mg,最佳耐受剂量为400mg。

        Sunvozertinib I/II期临床实验设计

        在这两项正在开展的临床研究(WU-KONG1和WU-KONG2)中,有56名携带EGFR exon20ins的患者被纳入本次分析。

        总的来看,Sunvozertinib治疗剂量≥100mg/次/日对具有不同亚型的患者均有效,总体人群客观缓解率(ORR)为41.1%,确定客观缓解率(C-ORR)为37.5%。特别在基线脑转移患者比例高达49%的300mg剂量组,ORR达48.4%,C-ORR为41.9%,疾病控制率(DCR)达90.3%,显著优于市面上的其他EGFR TKIs疗效[8]。

        Sunvozertinib在56名不同剂量列队EGFR exon20ins患者中的缓解率

        值得一提的是,在一些EGFR T790M和HER2 exon20ins双突变的患者中,Sunvozertinib也展现了初步的抗肿瘤效果,值得今后更大样本深入研究。

        Sunvozertinib在56名EGFR exon20ins患者中的临床效果

        从安全性来看,患者的整体耐受性良好,不良反应可控。其中常见不良反应是腹泻和皮疹,其中3级及以上不良反应为腹泻(4.9%),没有发生3级及以上的皮疹反应。与阿法替尼、达可替尼和Mobocertinib相比,Sunvozertinib展现出更低的因药物相关不良事件导致永久停药、减剂量及≥3级副反应发生率[15-16]

        在药代动力学方面,血药浓度与剂量成呈正向依赖,且在人体中半衰期长达约50小时,每日给药一次即可保持血药浓度稳定,在≥100 mg的日剂量下,Sunvozertinib的谷底浓度能持续覆盖pEGFR IC50,对患者友好,能够提升临床依存性。PK曲线平缓,药物峰值和谷底浓度相差较小,有利于降低因药物峰值浓度波动过高所引起的不良反应发生率。另外食物效应试验结果表明:是否随餐对药物代谢没有临床意义上的影响。

        基于以上数据,我们不难发现,Sunvozertinib具有良好的安全性、耐受性、PK/PD相关性和初步疗效,有潜力成为一个更有效的全新靶向口服药物,这为其进一步临床开发提供了依据。

        不过,这个研究也存在一些局限性,例如:在基线脑转移患者中观察到的抗肿瘤活性,评估时并没有将颅内病变作为目标参数,而且治疗脑转移的效果可能与相同剂量的奥希替尼无显著性差异,未来的研究将有必要来证实这一发现。另外,Sunvozertinib如果能在后续公布的PFS和OS两个黄金指标数据上显著优于Amivantamab和Mobocertinib,那么顺利上市并尽早造福患者才真的算是指日可待。

        参考文献:

        1.GLOBOCAN2020,China.https://gco.iarc.fr/today/data/factssheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.

        2.Vyse S, Huang PH. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:5. Published 2019 Mar 8. doi:10.1038/s41392-019-0038-9.

        3.Yasuda H, Ichihara E, Sakakibara-Konishi J, et al. A phase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutation-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2021;162:140-146. doi:10.1016/j.lungcan.2021.10.006.

        4.Girard N. WCLC 2020. Abstract MA04.07.

        5.Yang G, Li J, Xu H, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: Molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study. Lung Cancer. 2020;145:186-194. doi:10.1016/j.lungcan.2020.03.014.

        6.Oxnard GR, Lo PC, Nishino M, et al. Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions. J Thorac Oncol. 2013;8(2):179-184. doi:10.1097/JTO.0b013e3182779d18.

        7.Beau-Faller M, Prim N, Ruppert AM, et al. Rare EGFR exon 18 and exon 20 mutations in non-small-cell lung cancer on 10117 patients: a multicentre observational study by the French ERMETIC-IFCT network. Ann Oncol. 2014;25(1):126-131. doi:10.1093/annonc/mdt418.

        8.Wang M, Yang JC, Mitchell PL, et al. Sunvozertinib, a selective EGFR inhibitor for previously treated non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations.Cancer Discov.2022;candisc.1615.2021.doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1615.

        9.Sabari JK, Shu CA, Park K, Leighl N, Mitchell P, Kim S, et al. Amivantamab in post-platinum EGFR Exon 20 insertion mutant non–small cell lung cancer [abstract OA04.04]. J Thorac Oncol.2021; 16: S108.

        10.Park K, Haura EB, Leighl NB, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol. 2021;39(30):3391-3402. doi:10.1200/JCO.21.00662.

        11.Zhou C, Ramalingam S, Li B, Fang J, Kim TM, Kim S, et al. Mobocertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions: results from EXCLAIM and pooled platinum-pretreated patient populations [abstract OA04.03]. J Thorac Oncol 2021; 16: S108.

        12.Riely GJ, Neal JW, Camidge DR, et al. Activity and Safety of Mobocertinib (TAK-788) in Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations from a Phase I/II Trial. Cancer Discov. 2021;11(7):1688-1699. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1598.

        13.Zhou C, Ramalingam SS, Kim TM, et al. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA Oncol. 2022 Feb 24;:]. JAMA Oncol. 2021;7(12):e214761. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4761.

        14.Vasconcelos PENS, Kobayashi IS, Kobayashi SS, Costa DB. Preclinical characterization of mobocertinib highlights the putative therapeutic window of this novel EGFR inhibitor to EGFR exon 20 insertion mutations. JTO Clin Res Rep. 2021;2(3):100105.

        15.Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222.

        16.Cheng Y, Mok TS, Zhou X, et al. Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: Results from a randomized, open-label, phase 3 trial (ARCHER 1050). Lung Cancer. 2021;154:176-185.

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