肿瘤

科学家识别出能调节肿瘤中血管发生的新型分子通路

作者:生物谷 来源:生物谷 日期:2022-07-16
导读

         来自Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现了一种能调节YAP1的特殊信号通路,同时还揭示了该蛋白如何在正常和低氧状况下促进血管发生。

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        新血管的形成,即血管发生(angiogenesis),对于癌症的发生和进展至关重要,其由多种不同的蛋白信使分子所控制,这些蛋白信使分子会刺激或抑制血管的生长,YAP1在血管发生过程中发挥着重要作用,但目前研究人员并不是完全理解这一过程的分子机制。

        近日,一篇发表在国际杂志Cancer Research Communications上题为“A novel PHD2/VHL- mediated regulation of YAP1 contributes to VEGF expression and angiogenesis”的研究报告中,来自Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现了一种能调节YAP1的特殊信号通路,同时还揭示了该蛋白如何在正常和低氧状况下促进血管发生。

        癌症与异常的血管生长相关,由于运输不畅,常常会导致肿瘤环境中的营养物质和氧气缺乏,较低的氧气水平(缺氧)会限制癌细胞存活的能力,因此在缺氧状况下,肿瘤细胞或许就会通过上调多种信号通路(比如YAP1)来诱发血管发生,而这些信号通路能调节血管生长、模式和功能。在一系列实验中,研究人员发现,YAP1能控制参与新血管形成的多个基因的表达,这或许就证实了YAP1对于血管发生的重要性,随后研究人员重点描述了正常和缺氧条件下调节YAP1的分子途径,以及YAP1在血管发生过程中所控制的下游通路。

        结果发现,YAP1的活性及其在细胞中的定位高度依赖于肿瘤环境中氧气的水平,在正常水平氧气状况下,YAP1位于细胞质和细胞核中,然而,在缺氧条件下,大部分的YAP1被发现存在于细胞核内。随后研究人员识别出了导致这一转变的关键分子事件,在正常的氧气状况下,YAP1能被PHD2蛋白所改变,后者能将羟基化学修饰基团添加到YAP1上,从而就会导致YAP1与蛋白质VHL之间发生相互作用,VHL能靶向YAP来用作蛋白质降解。另外,在缺氧状况下,YAP1就无法与PHD2相互作用,从而就会变得相当稳定,并使其能够与促血管生成蛋白HIF1α相互作用,并增加参与血管生长的蛋白质的表达。

        重要的是,研究人员证实了YAP1与肿瘤发生之间的临床关联,他们发现,相比正常的肾脏组织而言,YAP1的核内表达在肾细胞癌患者的样本中要高一些,此外,YAP1与蛋白HIF1α之间的相互作用在肿瘤组织中要比正常组织中高。这些研究数据表明,YAP1对于血管发生非常重要,同时其或许能作为开发抗癌药物的新型靶点,尤其是肾细胞癌。

        研究者Srikumar Chellappan说道,YAP1能被一种新型的翻译后修饰所调节,这种修饰主要参与特定区域的脯氨酸羟化过程,其对氧气水平尤为敏感,相关研究发现以及阐明YAP1在新血管生成过程中的关键作用,或许为研究人员开发抵御多种由YAP1所诱导的癌症(以及诸如肾细胞癌等癌症)的新型疗法提供了新的思路和希望,在诸如肾细胞癌等癌症中,VHL会发生缺失而且YAP1的水平会升高。

        综上,本文研究揭示了在常氧细胞中YAP1被PHD2和VHL所调节的一种新型模式,这或许就表明,YAP1所介导的VEGF和其它基因表达的诱导或许会促进肿瘤中的缺氧反应。

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