肿瘤

揭示鞘磷脂信号和补体信号之间的交谈促进癌症转移机制

作者:生物谷 来源:生物谷 日期:2023-01-19
导读

         在一项新的研究中,研究人员确定了一系列可能是阻止癌细胞扩散的关键的分子相互作用。这项项新的研究首次发现了两组重要的调节肿瘤内的细胞间通信来增加癌细胞迁移和转移的分子之间的联系。

        在一项新的研究中,来自美国南卡罗莱纳医科大学的研究人员确定了一系列可能是阻止癌细胞扩散的关键的分子相互作用。目前,还没有可靠的治疗方法来防止转移,这是实体癌肿瘤的主要死亡原因。这项项新的研究首次发现了两组重要的调节肿瘤内的细胞间通信来增加癌细胞迁移和转移的分子之间的联系。相关研究结果近期发表在Cell Reports期刊上,论文标题为“Crosstalk between pro-survival sphingolipid metabolism and complement signaling induces inflammasome-mediated tumor metastasis”。

        癌症的复杂性给科学家们、肿瘤学家和患者带来了许多挑战。论文通讯作者、南卡罗莱纳医科大学的Besim Ogretmen博士说,“癌症不是单个细胞、单个蛋白或单一治疗疾病。它是一种复杂的过程,这就是为什么我们仍然有这么多不了解的地方。癌症转移导致大约90%的癌症死亡,而面临的挑战在于我们仍然不了解导致转移的生物机制。”

        为了开发针对癌症的新型治疗方法,Ogretmen实验室研究鞘磷脂(一类脂肪分子)如何在癌细胞中发挥作用。鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate, S1P)是大多数鞘氨醇化学反应中的关键脂质。作为一名鞘磷脂生物学专家,Ogretmen已经发表了多项研究,证实了S1P在癌症发展和进展中的功能。

        导致这一新颖发现的想法是Ogretmen在与同事Carl Atkinson的一次偶然头脑风暴讨论中形成的。Ogretmen说,“鞘磷脂信号和补体信号有相似之处,都在癌症中发挥作用。我们互相询问是否可以看看鞘磷脂信号和补体信号之间是否存在交谈,我们在现有文献中没有发现任何这方面的东西。这导致我们开始了这个项目,以解答这些目前仍未解答的问题。”

        补体系统是免疫系统的一部分,可以摧毁病原体,并帮助身体在受伤或感染后愈合。然而,过去五年的研究已表明一些肿瘤可以开启补体系统,从而改善肿瘤细胞生存和转移。

        了解不同生物系统之间的来回通信,而不仅仅是单个分子,是了解癌症和改善疗法的未来研究方向,因为体内的不同生物系统是交织在一起的。Ogretmen团队在Atkinson和南卡罗莱纳医科大学霍林斯癌症中心研究员Stephen Tomlinson博士的密切协作下,旨在了解两个关键系统--- S1P和补体---是如何联系的,以及它们是如何协调癌症转移的。虽然大多数科学家们研究的是单种癌症类型,但是这项新的研究是独特的,因为它的研究结果适用于许多类型的实体瘤

        通过一系列优雅的实验,Ogretmen团队证实了一种新的生物机制,它能调节癌细胞彼此之前如何相互交谈,从而产生更具侵袭性的癌症。癌细胞内高水平的S1P激活了一种叫做C3的补体分子,导致了一种叫做炎性体(inflammasome)的促炎性复合物的形成。这一连串的事件和炎性体活动驱动了癌细胞扩散。

        这项新的研究首次发现,C3分子可以在癌细胞内被激活。Ogretmen说,“就未来可以从中获得什么而言,这项新研究意义重大。我们展示了新的结合,并引入了可用于开发新疗法的新概念。”

        图片来自Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111742。

        为了确保这一发现与人类癌症有关,他们首先研究了转移性乳腺癌患者的组织样本。他们发现,诸如C3和炎性体标志物之类的关键分子的水平在癌组织中比正常乳腺组织中更高。更广泛地说,癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)数据库显示,这些高于正常水平的关键分子与大多数类型的实体瘤患者的生存率低有关。

        论文第一作者、Ogretmen实验室研究生Alhaji (AJ) Janneh说,“这些来自TCGA数据库的结果支持我们发现的鞘磷脂和补体信号之间的联系具有重要的临床意义。如果你能真正了解这种使肿瘤转移的信号机制,那么它就更容易被治疗。随着我们获得更多的理解,我认为我们会有更好的治疗方案来阻止癌症转移。”

        Janneh于2012年从塞拉利昂搬到美国,追随他的探索热情。Janneh说,“我总是想知道一切的答案。这就是促使我从事科学的原因---我想找出问题并试图解决它。我加入Ogretmen实验室的原因之一是,你在这家实验室里有表达你的好奇心和测试你的想法的自由。Ogretmen在允许我们自己思考和实施我们的想法方面做得非常好。”

        Ogretmen团队发现用化学抑制剂阻断促进转移的S1P-C3系统的不同部分可以减少侵袭性黑色素瘤小鼠模型中的癌症转移。他们继续测试不同的抑制剂,有时与免疫疗法结合使用,以确定在多种类型实体瘤中抑制转移的最佳方法。我们正在测试的许多抑制剂在商业上可用于其他疾病,如多发性硬化症。Ogretmen说,“这种治疗方法在癌症中是独一无二的,因为我们正在以一种新的方式结合现有的抑制剂来阻止癌症转移。”

        Ogretmen团队已开始着手准备下一篇论文,旨在深入研究炎性体复合物如何被激活的精确机制。了解这一过程是如何在分子水平上发生的,将为该团队提供更多关于靶向这种涉及许多不同代谢分子和信号分子的非常复杂的机制的想法。这些正在进行的研究将提供大量关于肿瘤细胞转移背后的生物学知识,并为未来的治疗策略提供参考。

        参考资料:

        1. Alhaji H. Janneh et al. Crosstalk between pro-survival sphingolipid metabolism and complement signaling induces inflammasome-mediated tumor metastasis. Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111742.

        2. Link between sphingolipids and complement signaling may be key to stopping cancer metastasis

        https://medicalxpress.com/news/2023-01-link-sphingolipids-complement-key-cancer.html

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