肿瘤

J Hepatol:上海中医药大学何锋等合作铁死亡在肝细胞癌的发生起重要作用

作者:iNature 来源:iNature 日期:2023-03-31
导读

         肝细胞癌(HCC)是癌症死亡的主要原因,与病毒性肝炎、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎(NASH, ASH)有关,所有这些都能够引发内质网(ER)应激、肝细胞死亡、炎症和代偿性增殖。 2023年3月28日,上海中医药大学何锋、美国加州大学Michael Karin及礼来制药公司Benjamin C Yaden共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为ATF4 suppresses

关键字:  肝细胞癌 

        肝细胞癌(HCC)是癌症死亡的主要原因,与病毒性肝炎、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎(NASH, ASH)有关,所有这些都能够引发内质网(ER)应激、肝细胞死亡、炎症和代偿性增殖。

        2023年3月28日,上海中医药大学何锋、美国加州大学Michael Karin及礼来制药公司Benjamin C Yaden共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis”的研究论文,该研究表明ATF4通过诱导SLC7A11(xCT)阻断应激相关性铁死亡来抑制肝癌发生。

        肝细胞ATF4消融抑制了肝骨中毒,但增加了铁死亡的易感性,从而加速了HCC的发展。尽管ATF4激活了许多基因,但一个ATF4靶点Slc7a11的异位表达逆转了铁死亡敏感性和肝癌的发生,Slc7a11编码胱氨酸-谷氨酸反转运蛋白xCT的一个亚基,这是谷胱甘肽(GSH)合成所必需的。铁死亡抑制剂也减少肝损伤和炎症。ATF4和SLC7A11在人HCC和NASH患者肝脏中呈正相关。尽管ATF4在HCC中被上调,但它在正常肝细胞中具有重要的保护功能。

 

        肝细胞癌(HCC)是主要的原发性肝癌,与多种病因相关,包括乙型肝炎(HBV)和丙型肝炎(HCV)病毒感染、非酒精性(NAFLD)、酒精性(AFLD)和毒性相关(TAFLD)脂肪性肝病,导致内质网应激、肝损伤、肝细胞死亡和炎症。脂肪肝疾病的范围从单纯的无肝损害的脂肪变性到脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化,最终到HCC。尽管与明确的危险因素密切相关,但HCC通常在晚期被诊断出来,此时主要的治疗方案是手术和放射消融以及局部化疗。目前尚无治疗晚期HCC的治疗方法。

        尽管在NAFLD/NASH、AFLD/ASH和TAFLD/TASH诊断和病因学理解方面取得了进展,但控制脂肪性肝炎发展为HCC的机制仍然难以捉摸。氧化应激、内质网络应激、细胞死亡、线粒体功能障碍、胰岛素抵抗、炎症和肠道生态失调被证明与脂肪性肝炎及其发展为HCC有关。肝细胞过度死亡、坏死炎症和代偿性增殖在HCC发展中的重要性。然而,促进炎症和HCC的细胞死亡类型存在争议。

        铁死亡是一种依赖铁的细胞死亡类型,通常伴有还原性谷胱甘肽(GSH)消耗引起的脂质过氧化,谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)活性降低或脂质过氧化增加。铁死亡是由SLC7A11、GPX4和GSH负调控的。在之前对肝细胞特异性IKK敲除小鼠的研究中,这些小鼠对二乙基亚硝胺(DEN)诱导的肝癌高度敏感,观察到脂质过氧化和肝细胞死亡增加,通过给小鼠喂食N-乙酰半胱氨酸(NAC),谷胱甘肽合成的前体,这一现象得到逆转。

        转录因子NRF2是铁死亡的关键调控因子,其在HCC和其他部位的激活是由IKKβ/NF-κB诱导基因编码的SQSTM1/p62促进的。NRF2诱导SLC7A11转录,在人类癌症中,SLC7A11转录常升高,并伴有铁死亡减少、肿瘤生长增加和耐药。铁死亡也可能参与肝损伤和炎症,但其在肝癌发生中的作用尚不清楚。

        该研究表明,由ATF4-SLC7A11轴抑制的铁死亡可能是导致HCC加速炎症和代偿性增殖的最相关的肝细胞死亡形式。铁死亡抑制剂或ATF4激活剂可能有助于预防NASH发展及其向HCC发展。

        原文链接:

        https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.03.016

分享:

相关文章

评论

我要跟帖
发表
回复 小鸭梨
发表

copyright©医学论坛网 版权所有,未经许可不得复制、转载或镜像

京ICP证120392号  京公网安备110105007198  京ICP备10215607号-1  (京)网药械信息备字(2022)第00160号
//站内统计 //百度统计 //谷歌统计 //站长统计
*我要反馈: 姓    名: 邮    箱: