肿瘤

王晰程教授:结直肠癌治疗4大突破口,或有望改变指南| 2023 CGOG

作者: Teresa 来源:医学论坛网 日期:2023-06-26
导读

         结直肠癌(CRC)是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一。近年来,科学家们在结直肠癌转化研究中不断探索,在药物开发、免疫治疗、基因组学、肠道菌群等多个方面取得了一系列的突破,有望为患者提供更加有效和个体化的治疗方案,带来更好的临床结果和生活质量。 2023年6月8日的北京消化肿瘤高峰论坛CGOG会议上,来自北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科的王晰程教授结合ASCO2023会议发布的最新进展,与国内同行

结直肠癌(CRC)是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一。近年来,科学家们在结直肠癌转化研究中不断探索,在药物开发、免疫治疗、基因组学、肠道菌群等多个方面取得了一系列的突破,有望为患者提供更加有效和个体化的治疗方案,带来更好的临床结果和生活质量。
 

2023年6月8日的北京消化肿瘤高峰论坛CGOG会议上,来自北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科的王晰程教授结合ASCO2023会议发布的最新进展,与国内同行们分享了“结直肠癌转化研究ASCO速递”方面的最新观点。他从抗HER2治疗、Neo RAS研究、FAP相关纤维瘤、免疫相关肠炎的治疗等四个方面进行了精彩讲述,重点介绍了DESTINY-PanTumor02研究中ADC药物德曲妥珠单抗(T-DXd)在HER2阳性的泛瘤种中取得获益的可喜结果。

 
 

DESTINY-PanTumor02研究带来ADC药物德曲妥珠单抗的抗HER2治疗新进展!

 
 
HER2过表达与多种肿瘤的不良预后相关,已成为包括乳腺癌、胃癌在内的多个实体瘤有效的治疗靶点。CRC中也有部分患者存在HER2过表达,尤其是在RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌(mCRC)中。王教授首先介绍了本次ASCO大会上发表的关于靶向HER2的ADC药物T-DXd的DESTINY-CRC02研究和DESTINY-PanTumor02研究。
 
DESTINY-CRC02是一项全球性的随机、多中心II期临床试验,在经标准化疗治疗后进展的HER2过表达的(BRAF野生型,RAS野生型或突变型)局部晚期、不可切除或转移性结直肠癌患者中,评价T-DXd的两种剂量(5.4 /6.4 mg/kg)的疗效和安全性。研究的主要终点是客观缓解率(ORR),次要终点包括缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性等。
 
DESTINY-CRC02 的初步研究结果支持以5.4mg/kg作为德曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性结直肠癌患者的最佳剂量,并且该低剂量安全性更优。此外,该剂量对于HER2 2+患者也有效,尽管3+患者疗效优于2+。
 

令人鼓舞的是,既往普遍认为由于RAS基因在HER2基因的下游,所以从理论上来说,仅仅抑制HER2基因而不抑制RAS基因是不能取得理想疗效的。但该研究带来了不同发现:尽管野生型的反应率更高,T-DXd仍对部分RAS突变型患者有效。此外,对于既往抗HER2治疗耐药患者部分也显示出疗效。

DESTINY-PanTumor02 是一项全球性的多中心多队列的 II 期临床试验,用于在多种既往经治的HER2阳性恶性肿瘤(包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他肿瘤)中评估德曲妥珠单抗(5.4mg/kg)的疗效和安全性。研究的主要终点是ORR,次要终点包括 DoR、PFS、OS、安全性等。结果显示,T-DXd在DESTINY-PanTumor02 II期试验总人群中显示出37.1%的ORR,DoR有超过40%的病例超过一年,而且研究还显示T-DXd对妇科肿瘤体现了良好的效果。

王晰程教授点评:

5.4mg/kg 的T-DXd在结直肠癌及其他实体瘤中具有良好的疗效及安全性,并且结直肠癌中HER2表达强度与疗效成正相关。此外,肠癌下游的RAS突变及部分低表达HER2的实体瘤仍能从T-DXd中获益。
 

未来,结直肠癌中抗HER2治疗的前移、泛瘤种中抗HER2的ADC与免疫治疗联合应用以及液体活检HER2拷贝数变异(CNV)对疗效的预测和继发耐药机制的探索将持续突破。

 
 

Neo RAS研究:昙花一现还是异军突起?

 
 
本节内容中,王教授介绍了日本的GOZILA研究中NeoRAS野生型转移性结直肠癌的进展。
 
“Neo RAS”,指的是RAS突变型MT的转移性结直肠在治疗后转变成RAS野生型WT。由于RAS基因突变在结直肠癌的耐药中起着重要作用,NeoRAS通过检测肿瘤组织中RAS基因突变状态的改变,可以为结直肠癌患者的可用药增加一个选项,使得原本对EGFR抑制剂不敏感的人群能够从该药中获益。
 
GOZILA研究中,478名初步诊断为RAS突变mCRC并接受系统治疗的患者被纳入研究,治疗前进行ctDNA检测。根据cDNA结果确认患者属于NeoRAS WT或RAS MT。该研究将NeoRAS WT定义为在血浆中经液体活检未检测到RAS突变,并且在血浆中检测到至少一个体细胞改变,从而排除因肿瘤DNA脱落不足而未检测到RAS突变。

 

最终,研究者们从478名患者中仅找到不足10%符合条件的病例。这42例患者中,仅有6例在后期接受了EGFR抑制剂治疗,并且都未体现出明显疗效。研究仅发现,肝脏和淋巴结转移及RAS突变(除KRAS外显子2)是与NeoRAS 野生型mCRC发展相关的重要因素。

王晰程教授点评:

ASCO大会点评嘉宾提出的几个关于NeoRAS的问题:首先,目前NeoRAS缺乏标准化的定义,此外,如何确定NeoRAS或仅仅肿瘤DNA脱落不足导致检测阴性仍然是目前最大的困扰。如果NeoRAS想用于临床研究外,建议进行组织活检确定是否是真的NeoRAS,再行后续临床实践的应用。

 

 

本土研究聚焦罕见遗传息肉病FAP,法米替尼在纤维瘤中展示出治疗疗效

 
 
家族性腺瘤性息肉病(FAP)在肠癌中仅占1%,这其中仅有15%会出现侵袭性纤维瘤,对通常药物治疗不敏感,是FAP的第二大死亡原因,目前治疗方案非常有限。王晰程教授分享了团队用法米替尼治疗FAP相关侵袭性纤维瘤的研究。
 

研究是一项单中心、前瞻、单臂研究,共纳了11例患者,目前客观有效率达45%,且安全性良好,其中3例药物的持续时间已达一年以上。该研究在2023年ASCO大会入选壁报讨论环节,并获得与会专家高度评价。

 

粪便移植“神速”治疗免疫相关肠炎,或为肿瘤免疫治疗保驾护航

 
 
免疫治疗给癌症带来新选择的同时,也带来一系列免疫相关不良反应,免疫相关性肠炎就是其中一个。指南推荐一线用激素治疗,疗效不佳推荐使用英夫利西单抗、维多珠单抗等生物制剂。但这些药物的使用不仅增加了继发感染,并且会形成激素依赖,为临床诊治带来了困难。
 
王教授提到本次ASCO大会报告了一项关于粪便移植治疗免疫相关性肠炎的研究,研究选择放弃激素等其他药物,仅采用粪便移植进行治疗,该研究的治疗方案基于Nature Medicine报道的两个病例,报道中提到免疫相关肠炎尝试其他治疗无效,而两次粪便移植后肠黏膜情况就得到了很快的恢复。
 

 

ASCO报道的这项研究纳入了8个泛瘤种患者,均确诊2级以上免疫相关肠炎。42天出现免相关性肠炎,经确诊后进行粪菌移植,令人惊喜的是,6例患者在粪菌移植后2-3天就出现显著状况改善。这为粪便移植能否成为免疫相关肠炎的一线治疗提供了有希望的研究方向。

 

王晰程教授点评:

对进行免疫治疗的患者采取预防性粪菌移植或许可以防止免疫相关肠炎的发生,提前为免疫治疗铺平道路。
 
本次报告,王晰程教授从抗HER2治疗、Neo RAS研究、FAP相关纤维瘤、免疫相关肠炎治疗四个方介绍了结直肠癌转化研究进展。
 

专家简介

 

 

王晰程

 

副教授,主任医师

北京大学肿瘤医院消化内科

CSCO青年专家委员会 委员

中国抗癌协会大肠癌专委会 内科学组/遗传学组委员

北京癌症防治学会 结直肠癌专委会 党委

《Annals of Oncology》中文版 编委

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