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早期乳腺癌治疗新型“探路石”?这些生物标志物值得期待!| 2023 ASCO

作者:Lily 来源:医学论坛网 日期:2023-06-26
导读

         乳腺癌已经超过肺癌,成为全球发病率第一的恶性肿瘤,严重威胁人类的生命健康。得益于诊断方式和治疗手段的长足进步,早期乳腺癌患者的结局得以显著改善,但仍难免部分患者的治疗过度/不足问题。寻找有效的预后性和预测性生物标志物,更好地根据风险因素为患者量身定制治疗方法是亟需解决的问题。 2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会在6月2日-6月6日(美国东部时间)于芝加哥盛大召开。乳腺

关键字:  乳腺癌 

乳腺癌已经超过肺癌,成为全球发病率第一的恶性肿瘤,严重威胁人类的生命健康。得益于诊断方式和治疗手段的长足进步,早期乳腺癌患者的结局得以显著改善,但仍难免部分患者的治疗过度/不足问题。寻找有效的预后性和预测性生物标志物,更好地根据风险因素为患者量身定制治疗方法是亟需解决的问题。

 

2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会在6月2日-6月6日(美国东部时间)于芝加哥盛大召开。乳腺癌领域一流专家共聚一堂,分享治疗和研究最新进展,为临床实践提供夯实的循证医学证据。Oncology论坛特整理早期乳腺癌生物标志物相关研究进展,以飨读者。

 

01
新辅助化疗和手术后检测循环肿瘤DNA预测ER+/HER2-乳腺癌的早期复发:来自PENELOPE-B试验的分析
 

摘要号:502

Detection of circulating tumor DNA following neoadjuvant chemotherapy and surgery to anticipate early relapse in ER positive and HER2 negative breast cancer: Analysis from the PENELOPE-B trial.

 

III期PENELOPE-B试验研究了在新辅助化疗后残留浸润性病灶的HR+/HER2-乳腺癌患者中,在内分泌治疗(ET)基础上增加1年哌柏西利治疗的效果。既往研究表明,在辅助治疗中检出循环肿瘤DNA(ctDNA)与疾病复发的高风险相关。本研究评估了ctDNA分析在预测PENELOPE-B试验患者未来临床复发方面的潜力。

PENELOPE-B试验设计

 

在试验开始时对未经内分泌治疗的患者进行ctDNA分析。在基线(完成新辅助化疗和手术后)、第7周期(接受ET±哌柏西利治疗约6个月)、治疗结束(EOT)和疾病进展时收集血浆样本。对肿瘤样本进行全外显子测序,并使用纠错测序结合ctDNA检测专有算法(RaDaR assay)在血浆中追踪了多达48种肿瘤突变情况。使用Cox比例风险模型评估ctDNA与侵袭性无病生存(iDFS)和远端无转移生存的相关性。

ctDNA分析方法

 

在纳入PENELOPE-B试验的1250名患者中,129名未经内分泌治疗,78例有基线ctDNA样本可供分析。ctDNA分析组代表了整个未经ET组,中位随访时间为42.9个月。7例患者检出基线ctDNA,与iDFS密切相关(HR 8.8,95%CI 3.3-23.4,p<0.0001)。第7周期检出ctDNA(4例)也与iDFS密切相关(HR 25.5,95%CI 6.5-99.6,p<0.0001)。7例检出基线ctDNA的患者中,2例在第7周期未检出ctDNA,30个月时仍无进展,尽管1例后来复发了;在第7周期检出ctDNA的3例患者均在25个月内复发。在24个月内远处复发的12例患者中,只有4例在基线时检测到ctDNA,3例在第7周期/EOT时首次检测到ctDNA。在24个月后远处复发的8例患者中,有2例在基线时检测到ctDNA,没有1例在第7周期/EOT时首次检出。

基线ctDNA与iDFS及DDFS密切相关

 

研究表明,新辅助化疗和术后检出ctDNA与疾病早期高复发风险相关,这提示辅助ET的疗效有限,应对这一患者人群中开展临床影像学检查和试验治疗研究。Luminal-A样乳腺癌新辅助化疗后的ctDNA检测对于预测复发的“敏感性”相对较低,特别是远期复发,这在一定程度上表明对新辅助化疗的应答可能会降低ctDNA检出率。

 

02
预测早期乳腺癌新辅助治疗I-SPY2试验中5个免疫治疗组疗效的生物标志物:疗效预测亚型(RPS)中免疫亚型的评估
 

摘要号:102

Biomarkers predicting response to 5 immunotherapy arms in the neoadjuvant I-SPY2 trial for early-stage breast cancer (BC): Evaluation of immune subtyping in the response predictive subtypes (RPS).

 

研究者发现在既往的I-SPY2试验中的第一个PD-1抑制剂组(PD1-inh)中,pCR与三阴性(TN)乳腺癌中的高STAT1/趋化因子/树突状特征,以及与HR+乳腺癌中的高B细胞/低肥大细胞特征相关。根据这些结果,研究者定义了一个纳入疗效预测亚型(RPS)的研究级免疫分类器(PMID:35623341),该模式的目的是在优先治疗中提升pCR。目前在I-SPY2.2中应用的是Immune(ImPrint)和其他RPS生物标志物的临床级版本。本次分析评估了5个免疫肿瘤学(IO)治疗组(2个PD1-inh,2个PD1-inh联合和1个PDL1-inh联合)中的免疫标志物。

I-SPY2试验设计

 

本次研究纳入343例HER-乳腺癌患者,涉及5个IO组(60 -72例患者)和对照组(Ctr:343),应用其pCR和mRNA信息。使用logistic回归评估了32个连续标记,包括30个免疫(7个检查点基因,14个免疫细胞,3个T/B细胞预后,1个TGFB和5个肿瘤免疫)、ESR1/PGR以及增殖特征,与pCR的相关性。采用Benjamini-Hochberg方法对p值进行校正(BH p<0.05)。计算了与本研究初始组(免疫细胞和空间邻近标记)的多重免疫荧光(mIF)数据的相关性。对ImPrint的表现进行了总体和各HR亚组的特征分析。

本次分析涉及标志物

 

结果显示,与TN组相比,HR+组中可预测患者对IO应答的研究级免疫标志物更多,其中在HR+的联合IO组中数量最多(27/32标志物)。由趋化因子/细胞因子主导的肿瘤免疫特征在不同的IO组中以及不同的受体状态下与pCR的相关最为一致。

 

此外,研究者发现这些标记物与mIF空间邻近标志相关,反映了PD1+免疫细胞和PDL1+肿瘤细胞的高度空间共定位,尤其是在TN中(r=0.59;p=0.003)。

 

研究者在IO组中评估了ImPrint分类器。在HR+中,28%为ImPrint+;ImPrint+和ImPrint-的pCR率分别为76%和16%。在TN中,46%为ImPrint+;ImPrint+和ImPrint-的pCR率分别为75%和37%。总体而言(HR+和TN,在所有IO组中),ImPrint+的pCR率为75%,而ImPrint-的pCR率为23%。

ImPrint的总体表现与相关性

 

表现因组而异,pCR率最高的为HR+/ImPrint+的>90%以及TN/ImPrint+ 的>81%。相比之下,对照组中ImPrint+的pCR率为34% (HR+:33%;TN:34%),而ImPrint-的则为13% (HR+:21%;TN:8%)。

ImPrint不同组别表现

 

研究表明,肿瘤免疫信号的特征可预测TN和HR+/HER2-患者对IO类药物的应答。ImPrint单样本分类器可预测这两个亚群对各种IO治疗方案的反应,并可能指导IO与其他治疗的优先排序,并在可能获益与严重免疫相关不良事件风险之间取得最佳平衡。

本文首发:oncology论坛

者:Lily

编辑:唐颖

乳腺癌已经超过肺癌,成为全球发病率第一的恶性肿瘤,严重威胁人类的生命健康。得益于诊断方式和治疗手段的长足进步,早期乳腺癌患者的结局得以显著改善,但仍难免部分患者的治疗过度/不足问题。寻找有效的预后性和预测性生物标志物,更好地根据风险因素为患者量身定制治疗方法是亟需解决的问题。

 

2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会在6月2日-6月6日(美国东部时间)于芝加哥盛大召开。乳腺癌领域一流专家共聚一堂,分享治疗和研究最新进展,为临床实践提供夯实的循证医学证据。Oncology论坛特整理早期乳腺癌生物标志物相关研究进展,以飨读者。

 

 

01
新辅助化疗和手术后检测循环肿瘤DNA预测ER+/HER2-乳腺癌的早期复发:来自PENELOPE-B试验的分析
 

摘要号:502

Detection of circulating tumor DNA following neoadjuvant chemotherapy and surgery to anticipate early relapse in ER positive and HER2 negative breast cancer: Analysis from the PENELOPE-B trial.

 

III期PENELOPE-B试验研究了在新辅助化疗后残留浸润性病灶的HR+/HER2-乳腺癌患者中,在内分泌治疗(ET)基础上增加1年哌柏西利治疗的效果。既往研究表明,在辅助治疗中检出循环肿瘤DNA(ctDNA)与疾病复发的高风险相关。本研究评估了ctDNA分析在预测PENELOPE-B试验患者未来临床复发方面的潜力。

 

 

图片

PENELOPE-B试验设计

 

在试验开始时对未经内分泌治疗的患者进行ctDNA分析。在基线(完成新辅助化疗和手术后)、第7周期(接受ET±哌柏西利治疗约6个月)、治疗结束(EOT)和疾病进展时收集血浆样本。对肿瘤样本进行全外显子测序,并使用纠错测序结合ctDNA检测专有算法(RaDaR assay)在血浆中追踪了多达48种肿瘤突变情况。使用Cox比例风险模型评估ctDNA与侵袭性无病生存(iDFS)和远端无转移生存的相关性。

 

图片

ctDNA分析方法

 

在纳入PENELOPE-B试验的1250名患者中,129名未经内分泌治疗,78例有基线ctDNA样本可供分析。ctDNA分析组代表了整个未经ET组,中位随访时间为42.9个月。7例患者检出基线ctDNA,与iDFS密切相关(HR 8.8,95%CI 3.3-23.4,p<0.0001)。第7周期检出ctDNA(4例)也与iDFS密切相关(HR 25.5,95%CI 6.5-99.6,p<0.0001)。7例检出基线ctDNA的患者中,2例在第7周期未检出ctDNA,30个月时仍无进展,尽管1例后来复发了;在第7周期检出ctDNA的3例患者均在25个月内复发。在24个月内远处复发的12例患者中,只有4例在基线时检测到ctDNA,3例在第7周期/EOT时首次检测到ctDNA。在24个月后远处复发的8例患者中,有2例在基线时检测到ctDNA,没有1例在第7周期/EOT时首次检出。

 

图片

基线ctDNA与iDFS及DDFS密切相关

 

研究表明,新辅助化疗和术后检出ctDNA与疾病早期高复发风险相关,这提示辅助ET的疗效有限,应对这一患者人群中开展临床影像学检查和试验治疗研究。Luminal-A样乳腺癌新辅助化疗后的ctDNA检测对于预测复发的“敏感性”相对较低,特别是远期复发,这在一定程度上表明对新辅助化疗的应答可能会降低ctDNA检出率。

 

02
预测早期乳腺癌新辅助治疗I-SPY2试验中5个免疫治疗组疗效的生物标志物:疗效预测亚型(RPS)中免疫亚型的评估
 

摘要号:102

Biomarkers predicting response to 5 immunotherapy arms in the neoadjuvant I-SPY2 trial for early-stage breast cancer (BC): Evaluation of immune subtyping in the response predictive subtypes (RPS).

 

研究者发现在既往的I-SPY2试验中的第一个PD-1抑制剂组(PD1-inh)中,pCR与三阴性(TN)乳腺癌中的高STAT1/趋化因子/树突状特征,以及与HR+乳腺癌中的高B细胞/低肥大细胞特征相关。根据这些结果,研究者定义了一个纳入疗效预测亚型(RPS)的研究级免疫分类器(PMID:35623341),该模式的目的是在优先治疗中提升pCR。目前在I-SPY2.2中应用的是Immune(ImPrint)和其他RPS生物标志物的临床级版本。本次分析评估了5个免疫肿瘤学(IO)治疗组(2个PD1-inh,2个PD1-inh联合和1个PDL1-inh联合)中的免疫标志物。

 

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I-SPY2试验设计

 

本次研究纳入343例HER-乳腺癌患者,涉及5个IO组(60 -72例患者)和对照组(Ctr:343),应用其pCR和mRNA信息。使用logistic回归评估了32个连续标记,包括30个免疫(7个检查点基因,14个免疫细胞,3个T/B细胞预后,1个TGFB和5个肿瘤免疫)、ESR1/PGR以及增殖特征,与pCR的相关性。采用Benjamini-Hochberg方法对p值进行校正(BH p<0.05)。计算了与本研究初始组(免疫细胞和空间邻近标记)的多重免疫荧光(mIF)数据的相关性。对ImPrint的表现进行了总体和各HR亚组的特征分析。

 

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本次分析涉及标志物

 

结果显示,与TN组相比,HR+组中可预测患者对IO应答的研究级免疫标志物更多,其中在HR+的联合IO组中数量最多(27/32标志物)。由趋化因子/细胞因子主导的肿瘤免疫特征在不同的IO组中以及不同的受体状态下与pCR的相关最为一致。

 

此外,研究者发现这些标记物与mIF空间邻近标志相关,反映了PD1+免疫细胞和PDL1+肿瘤细胞的高度空间共定位,尤其是在TN中(r=0.59;p=0.003)。

 

研究者在IO组中评估了ImPrint分类器。在HR+中,28%为ImPrint+;ImPrint+和ImPrint-的pCR率分别为76%和16%。在TN中,46%为ImPrint+;ImPrint+和ImPrint-的pCR率分别为75%和37%。总体而言(HR+和TN,在所有IO组中),ImPrint+的pCR率为75%,而ImPrint-的pCR率为23%。

 

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ImPrint的总体表现与相关性

 

表现因组而异,pCR率最高的为HR+/ImPrint+的>90%以及TN/ImPrint+ 的>81%。相比之下,对照组中ImPrint+的pCR率为34% (HR+:33%;TN:34%),而ImPrint-的则为13% (HR+:21%;TN:8%)。

 

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ImPrint不同组别表现

 

研究表明,肿瘤免疫信号的特征可预测TN和HR+/HER2-患者对IO类药物的应答。ImPrint单样本分类器可预测这两个亚群对各种IO治疗方案的反应,并可能指导IO与其他治疗的优先排序,并在可能获益与严重免疫相关不良事件风险之间取得最佳平衡。
 
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