肿瘤

田志刚院士:下一个肿瘤治愈新技术?NK细胞打破多重限制

作者:唐颖 来源:医学论坛网 日期:2023-06-28
导读

         肿瘤的治疗一直以来是医学领域的难题,多数患者经治疗后,依然会发生复发转移。不同于高血压、糖尿病等慢性疾病,肿瘤的治疗具有个体化差异,且缺乏较好的控制手段。 多年来,研究者们从基因、蛋白组学等多个方面进行探索,研发了免疫治疗、靶向治疗等新型治疗方案。但肿瘤的治愈仍是一个较为遥远的设想。 CAR-T细胞治疗的成功给全世界肿瘤领域从业者打了一剂强心针。2010年,Emily被诊断为急性淋巴母

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肿瘤的治疗一直以来是医学领域的难题,多数患者经治疗后,依然会发生复发转移。不同于高血压、糖尿病等慢性疾病,肿瘤的治疗具有个体化差异,且缺乏较好的控制手段。

多年来,研究者们从基因、蛋白组学等多个方面进行探索,研发了免疫治疗、靶向治疗等新型治疗方案。但肿瘤的治愈仍是一个较为遥远的设想。

 
CAR-T细胞治疗的成功给全世界肿瘤领域从业者打了一剂“强心针”。2010年,Emily被诊断为“急性淋巴母细胞白血病”,经一年多的化疗、骨髓抑制以后仍然白血病复发,生命垂危。
 

13年后,Emily在社交媒体上发布自己的无癌生存11周年的纪念日。CAR-T细胞治疗不仅清除了Emily体内的肿瘤细胞,还给她带来了健康人的生活。现在,Emily即将进入大学。

2023年Emily发表的照片
 

Emily经过CAR-T细胞治疗后,每年都会在社交媒体上公布自己的照片
 
Emily的经历是可复制的。CAR-T细胞治疗的临床研究(ZUMA-1)长期随访随访结果显示,5年的总生存(OS)率估计值为42.6%[1]。但CAR-T细胞疗法在血液肿瘤的成功能复制到实体瘤吗?
 
2023年北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组(CGOG)年会上,中国工程院院士、中国科学技术大学免疫学研究所田志刚教授以“基于NK细胞的肿瘤免疫治疗”为题进行专题报告。通过NK细胞疗法的进展,可以窥见未来肿瘤细胞治疗的广阔空间,见微知著。

01
“活”的抗肿瘤药物,打破单一靶点限制
 
 
抗肿瘤治疗中,细胞治疗是相对特殊的一种——它的药物有“生命”。田志刚院士表示:“活的药物能够在体内生存、增殖,有更长的起效周期,更大的发挥空间,也可纠正更多的问题。”
 
CAR-T细胞治疗带来了一个信号——肿瘤可以通过细胞治疗达到治愈。然而,已上市的CAR-T细胞疗法存在一定的局限性。
 
首先,CAR的制备需要理想的“肿瘤抗原”。“肿瘤抗原”是CAR-T细胞识别肿瘤细胞,并对其进行精准打击的关键,但目前在实体瘤中可选择的抗原极其有限。仅有少数几个靶点具有成为CAR-T细胞疗法靶点的能力。
 
其次,CAR-T细胞疗法可能造成较为严重的副作用——细胞因子风暴(CRS)与移植物抗宿主病(GVHD)。因此,其应用通常需要住院严密观察,且对医疗团队提出了较高的要求。
 
第三,已上市的CAR-T细胞疗法的制备依赖于患者自身的淋巴细胞,有极强的个体性——基本上一个人只能用自己的CAR-T细胞产品。一方面,CAR-T细胞疗法的量产和普及受到了一定限制;另一方面,若患者自身无充足的淋巴细胞储备,则无法进行CAR-T细胞制备,从而无法接受CAR-T细胞治疗。
 
“如果可以研发异体使用的细胞治疗产品,可解决细胞供源的问题,降低细胞疗法制备成本,也能让更多的肿瘤患者通过接受异体细胞治疗产品获得生存获益。”田志刚院士指出,“NK细胞可极大解决细胞供源不足的问题。”
 
02
实现细胞治疗“1对多”
 
 
 
相比CAR-T,CAR-NK细胞产品可以由一位供血者提供,给多位肿瘤患者使用,其制备的来源较为容易,生产成本也更低。且CAR-T细胞疗法大多靶向单一靶点,而CAR-NK细胞疗法具有泛特异性,可识别靶点更多,功效更强。
 
 

CAR-T细胞制备与CAR-NK细胞制备的差异
 
因此,NK细胞治疗在实体瘤治疗中应用前景广阔。目前已有外周血NK细胞、iPS-NK细胞、脐血NK细胞进入规模化扩增生产。田院士认为,外周血来源的NK细胞疗法是最佳的临床应用选择。
 
相对成熟的NK细胞产品包括诱导多能干细胞(iPS)来源的NK细胞疗法与外周血(BP)来源的NK细胞疗法。田志刚院士表示,iPS-NK的制备周期长,且体外培养技术无法复刻NK细胞在体内发育成熟的过程,则iPS-NK并不具备体内NK细胞的杀瘤功能。因此,外周血是是异体NK细胞生产的最佳原料。
 

BP-NK的制备过程
 
ABCDE-NK是田志刚院士团队所研发的CAR-NK产品,其未经基因修饰的泛用型NK细胞和经基因修饰的特用型NK细胞产品均可实现每位供者的外周血生产400剂产品。这意味着ABCDE-NK可以降低制备成本,实现量产。

 

03
通过基因修饰,让CAR-NK起效更久
 
 
CAR-T细胞的耗竭是CAR-T细胞疗法难以长期起效的原因之一。田院士表示,既往认为NK细胞的生存周期较T细胞更短,CAR-NK细胞疗法的起效时间可能比CAR-T细胞疗法更短。
 
如何使CAR-NK细胞疗法的疗效更为持久?
 
2020年NEJM发表的“Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors.”给CAR-NK细胞免疫治疗的疗效提供了强有效的证据[2]。该研究证实,异体的CD19-CAR-NK细胞疗法与CAR-T细胞疗法的疗效相似,且避免了CAR-T细胞疗法的毒副作用。
 

CAR-NK扩增
 
且在研究中探索了影响CAR-NK细胞存活时间的因素。结果显示, CD19-CAR-NK细胞疗法在体内>2000倍的扩增维持了1年以上,且CAR-NK扩增效果越好,治疗疗效越好。
 
这一研究给延缓CAR-NK细胞耗竭提供了思路。在CAR-NK细胞疗法研究时,可以通过基因修饰增加其扩增能力,可以延长CAR-NK细胞的体内存活时间。田志刚院士团队设计了经基因修饰NK042与非基因修饰的NK010。两种CAR-NK细胞产品中,NK042在体内扩增情况明显优于NK010,而其存活时间也更长。
 

 
在探索的NK042疗效和安全性的AML IIT试验中,首位输注的急性髓系白血病(AML)患者仅发生了一级CRS,无GvHD、无神经毒性。输注后第十天,肿瘤细胞数量下降约40%。

 

04
天然杀伤肿瘤效果更强,“裸”NK细胞仍有巨大价值
 
 
田院士表示,CAR-NK细胞疗法总被拿来与CAR-T细胞疗法类比。实际上CAR-T细胞疗法是通过在T细胞上加上CAR来识别肿瘤,T细胞本身没有识别肿瘤抗原的功能。
 
而CAR-NK细胞同时高表达多种天然NKRs,在CAR识别肿瘤的基础上,其他识别受体继续识别肿瘤,表达阴性的肿瘤细胞。且NK细胞还可以与其他细胞配合,起到抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)效应。
 
田院士表示,NK细胞疗法还存在许多未被挖掘的潜能。可记忆性感应肿瘤微环境的NK细胞、可负载各种抗体的“武装NK细胞”等均是NK细胞疗法的研发方向。未来更智能化的NK细胞研发可以通过编码基因,控制NK细胞发挥作用的部位、时间等,实现更精准杀灭肿瘤,更小的毒副作用。
 
05
NK细胞力挽狂澜,延长患者生命时长
 
 
田志刚院士团队的NK细胞疗法已有了小范围的试验。在晚期肿瘤患者中,也可以看到较长的生存期延长。
 
NK010的IIT临床试验中纳入预计生存期2-6个月的铂耐药晚期卵巢癌患者,设计了3+3+3的剂量爬坡。从结果来看,中剂量、高剂量的NK010细胞输注延长了患者生存期。
 

 
该研究中,一位卵巢癌患者入组时已经全身多发转移,腹水。经过13次NK细胞治疗,生存期已经>40个月。
 

 

06
新技术的发展,治愈肿瘤不再是梦
 
 
一位急性淋巴细胞白血病(ALL)患者曾经分享了她8次癌症复发,参加5次临床试验的故事[3]。在一次临床试验中,她使用了靶向治疗药物。

 

这次治疗的感受跟两年前的化疗相比简直是天壤之别。我没有掉头发和指甲,因为感觉很好,在得到医院的批准后,我买了一台椭圆机并且让商家将它送到了医院里!

 

当斯坦福的医生们来进行例行检查时,他们惊讶地发现我正在兴致勃勃地一边听着音乐,一边在椭圆机上锻炼。一名医生说:我们一生的努力就是为了看到这些,现在它真的发生了,就在我们眼前!

在肿瘤新药研发领域,所有的努力都为攻克这一人类健康难题。当一位晚期肿瘤患者缺乏治疗方案时,对于患者及家属是非常绝望的。随着新药、新技术的研发,越来越多的肿瘤生存奇迹发生了。
 
或许未来某一天,肿瘤可以和高血压、糖尿病等慢性病一样,只要规律服药和控制,患者就可以获得非常长的生存期与很高的生存质量。我们期待那一天的到来。
 
参考文献:
[1] . Caron Jacobson, MD.2020 ASH. Poster abs 1187;
[2] Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020;382(6):545-553.You Have Got a Fast CAR: Chimeric Antigen Receptor NK Cells in Cancer Therapy. N Engl J Med. 2020 February 06; 382(6): 545–553. 
[3]https://nicolegularte.wordpress.com/
 
本文首发:oncology论坛

者:唐颖

编辑:唐颖

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