肿瘤

周军教授:后免疫治疗时代肝细胞癌系统治疗演变

作者:阿俊 来源:医学论坛网 日期:2023-06-28
导读

         肝癌是指发生于肝上皮或间叶组织的恶性肿瘤,是我国发病率和病死率均居于前位的恶性肿瘤。肝细胞癌(HCC)是肝癌的主要组织学亚型(占原发性肝癌的90%),其发病隐匿,病死率高,严重危害了人们的健康甚至是生命。 肝细胞癌多数患者就诊时已处于中晚期,失去根治性手术切除的机会,预后较差。随着临床诊疗的不断进展,肝细胞癌的治疗由过去相对单一、局限的治疗逐渐发展为系统性治疗的新模式。近年来,免疫治疗在临床

关键字:  肝癌 

 

肝癌是指发生于肝上皮或间叶组织的恶性肿瘤,是我国发病率和病死率均居于前位的恶性肿瘤。肝细胞癌(HCC)是肝癌的主要组织学亚型(占原发性肝癌的90%),其发病隐匿,病死率高,严重危害了人们的健康甚至是生命。
 
肝细胞癌多数患者就诊时已处于中晚期,失去根治性手术切除的机会,预后较差。随着临床诊疗的不断进展,肝细胞癌的治疗由过去相对单一、局限的治疗逐渐发展为系统性治疗的新模式。近年来,免疫治疗在临床中的应用日益普及。
 
2023年6月9日第13届北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组(CGOG)年会于北京盛大召开。在肝脏胰腺肿瘤分会场,北京大学肿瘤医院周军教授为大家带来“后免疫治疗时代肝细胞癌系统治疗演变”的精彩报告。

 

 
 
01
疫治疗时代下肝癌系统临床实践
 
 
晚期肝癌系统治疗已进入免疫联合时代。根据临床研究的不同,不同的指南推荐不同的方案,相关的指南包括:美国国立综合癌症网络(NCCN)指南,巴塞罗那临床肝癌(BCLC)指南以及中国临床肿瘤学会(CSCO)指南等。
 
  • 对于肝癌系统治疗,2023 NCCN指南、2023 BCLC指南以及中国的2023 CSCO指南具有不同的推荐治疗方式。

目前,对于晚期肝癌系统治疗的研究颇多,包括HIMALAYA研究以及IMbrave150研究等。相关的研究结果显示:晚期肝癌免疫治疗方案多样,药物选择分化(临床医生需要根据病人的具体情况选择具有针对性的药物:贝伐珠单抗以及TKI类药物等进行治疗),可以从临床研究亚组分析中看免疫联合治疗获益显著的人群。

 

 
 
02
HCC治疗需考虑感染因素及病因学
 
乙型肝炎病毒(HBV)以及丙型肝炎病毒(HCV)感染均可诱发HCC在亚洲和非洲,HBV感染超过HCC全部病例的60%,而在欧美国家仅占20%;在北美和欧洲,慢性HCV感染约占HCC病例的40%左右,而酒精性HCC占比30%~40%;在日本,慢性HCV感染约占HCC病例的60%左右,因此与其他亚洲地区的肝癌特征迥然不同。

 

 
 
 
此外,2014年中国疾病预防控制中心调查结果同样值得关注:我国1~29岁人群的乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为2.94%,5岁以下儿童为0.32%。根据Polaris国际流行病学合作组织推算,2016年我国一般人群HBsAg流行率为6.1%,慢性HBV感染者为8600万例[1]
 
HIMALAYA研究显示:
 
  • 在HBV亚组中,STRIDE vs 索拉非尼总生存期(OS)改善(HR,0.64),与全分析集相似(HR,0.78),但在HCV亚组中并非如此(HR,1.06)。
  • 在非病毒亚组中,STRIDE vs 索拉非尼OS改善(HR,0.74)与全分析集相似(HR,0.78)。该研究的成功,代表了双免联合治疗首次在HCC一线治疗领域实现了突破。
 
由此可见,HCV患者进行双免联合治疗可能并不获益,而非病毒进行双免联合治疗获益。

 

 
 
 
 
在针对肝癌患者的治疗中,药物选择分化是需要考虑的,对于不同的患者,选择不同的、具有针对性治疗效果的药物;此外,还需要对病因学进行考量,需要对不同因素诱发的HCC患者,根据具体情况采取相应的治疗方案。
 
03
手术是提高HCC患者生存获益的重要方式
 
中国肝癌临床分期与治疗路线(2022)和BCLC分期的预后预测及治疗策略(2022)对于不同分期的原发性肝癌,推荐不同的诊疗原则。中国肝癌临床分期与治疗路线(2022)显示手术是HCC患者获得长生存的重要手段:
 
  • 推荐IA-IIA期HCC患者首选手术治疗;
  • 部分IIB-IIIA期HCC患者可选手术治疗。
 
即使接受手术治疗,术后复发仍不可避免,IIB、IIIA期术后5年复发率高达80%;围术期治疗是提高手术患者生存获益的手段。

 

 
 
 
 
临床上,肝癌不可切除的原因可分为两个层次:外科学不可切除以及肿瘤学或生物学不可切除。
 
  • 外科学不可切除是指的病人全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受以及剩余肝体积(FLR)不足等;
  • 肿瘤学或生物学不可切除是指技术可切除,但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效。
 
肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识(2022版)提出肝癌转化治疗是指对于评估为不可切除的肝癌患者经干预手段转化为可切除,包括将FLR不足等外科学意义上的不可切除转化为可切除,也包括将R1、R2切除转化为R0切除。

 

 
 
 
目前,以免疫为基础的肝癌转化治疗正在积极开展临床探索,然而转化研究的人群界定,以及需要转化的人群和新辅助人群的划分,和晚期不可转化的人群划分,便成为不同研究之间最大的差异之处,也是肝癌领域目前亟待解决的人群分化问题。

 

 
 
在肝癌的转化与新辅助研究探索的道路上,联合治疗的模式,对介入治疗的选择也产生了巨大的影响。

 

 
 
日本的REPLACEMENT研究是将对于不可切除肝细胞癌治疗的一线免疫联合疗法阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(“T+A”)方案用于不适合肝动脉化疗栓塞术(TACE)且超出“up-to-7”标准中期肝癌患者。研究结果显示:主要终点:无进展生存期(PFS)为9.1个月;次要终点:OS未达到;客观缓解率(ORR)为45.9%。

 

肝动脉灌注化疗(HAIC)临床研究多项RCT涵盖HCC多个分期2020欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO) 口头报告(oral)报道针对单个肿瘤最大径≥27cm,无血管侵犯/远处转移CP A的III期患者(n=315),HAIC的疗效显著优于TACE,且严重不良事件发生率更低。
 
2021美国临床肿瘤学会年会(ASCO)oral报道针对肝内肿瘤负荷大的晚期肝癌III期患者(n=551),相较索拉非尼,HAIC治疗可获得更优的有效性和生存结局。
 
由此可见,HAIC/TACE与免疫联合需要明确适用人群的分化

 

 

 
 
 
此外,HCC术后辅助免疫治疗多项临床研究显示出针对于围手术期的患者,还需要考虑高危人群的分化,高危人群具体包括:接受根治性切除术的HCC患者、复发性HCC患者且满足消融适应症以及接受根治性切除术的HCC患者等等。
 
04
肝细胞癌系统治疗的现状与展望
 
 
随着研究的继续开展,肝细胞癌系统治疗的新型药物包括新型免疫治疗靶点、双抗药物;过继细胞疗法;溶瘤病毒以及肿瘤疫苗等。

 

 
 
未来,多种免疫联合模式是肝细胞癌系统治疗的新方向。免疫治疗将为早中期患者带来更多获益机会。

 

 

参考文献:

 

[1]尤红,王福生,李太生等.慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J].传染病信息,2023,36(01):1-17.
 
 

专家简介

 

 

周军 教授

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 主任医师

北京清华长庚医院肝胆肿瘤科 执行主任

CSCO胆道肿瘤专家委员会常委

CSCO胰腺癌专家委员会常委

CSCO肝癌专家委员会委员

中国老年医学学会肿瘤分会副会长

 
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