肿瘤

NSCLC靶向治疗新突破,或可实现患者长生存期

作者:韩雪静 来源:医学论坛网 日期:2023-07-03
导读

         RET基因改变在多个瘤种中具有驱动作用,目前,在非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)、乳头状甲状腺癌、胸膜间皮瘤、结直肠癌及胰腺癌等癌种中发现存在RET基因改变。 然而,目前已上市的第一代RET选择性抑制剂存在部分患者不耐受或继发耐药问题,RET基因改变实体瘤患者仍需要疗效和安全性更好、对耐药更有效的治疗方案。 2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,广东省人民医院周

关键字:  RET基因改变 

RET基因改变在多个瘤种中具有驱动作用,目前,在非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)、乳头状甲状腺癌、胸膜间皮瘤、结直肠癌及胰腺癌等癌种中发现存在RET基因改变。

 
然而,目前已上市的第一代RET选择性抑制剂存在部分患者不耐受或继发耐药问题,RET基因改变实体瘤患者仍需要疗效和安全性更好、对耐药更有效的治疗方案。
 
2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,广东省人民医院周清教授带来了一项二代 SRI KL590586(A400/EP0031)在 RET 异常实体瘤患者中的Ⅰ期研究(摘要号:3007)。研究显示,KL590586作为强效的二代选择性RET抑制剂,对第一代选择性RET抑制剂的获得性耐药突变和脑转移瘤均有活性。
 
 
 
 
 
 
 
研究详情
 
研究的第一阶段包括剂量递增和剂量拓展两个部分,主要终点是确定最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的II期剂量。次要终点包括根据RECIST 1.1标准评估的安全性、药代动力学(PK)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和缓解持续时间(DoR)。
 
截至2022年12月30日,87名RET基因改变的晚期实体瘤患者被纳入研究,分配到6个剂量组(10mg-120mg,QD)接受治疗。
 
  • 安全性数据
 
没有观察到剂量限制性毒性(DLT),最大耐受剂量(MTD)未达到。
 
治疗相关不良事件(TRAEs,任意等级)的发生率为93.1%(81/87),74.7%的TRAEs为1-2级,可逆。其中发生率超过25%的TRAEs包括谷草转氨酶(AST)升高(50.6%),谷丙转氨酶(ALT)升高(48.3%),肌酐升高(33.3%),胆红素升高(32.2%),便秘(32.2%)和头痛(31%)。
 
24.1%的患者出现3级及以上的TRAEs,最常见的是碱性磷酸酶(ALP)升高(2.3%),谷氨酰转氨酶(GGT)升高(2.3%)和肠梗阻(2.3%)。
 
  • 疗效数据
 
69例接受有效剂量(40mg-120mg)治疗的患者疗效可评估,其中57例为非小细胞肺癌(NSCLC),10例为甲状腺髓样癌(MTC),1例为胰腺癌,1例为卵巢癌,客观缓解率(ORR)为64%(NSCLC,MTC和胰腺癌)。大多数患者(58/69)仍在接受治疗,最长时间超过11个月。
 
既往接受过系统治疗的患者[中位线数为2 (范围,1-9),28%接受了抗PD-1/PD-L1治疗],ORR为63% [20/32,其中1例达到完全缓解(CR)],DCR为91%,中位DoR未达到。其中9例接受第一代SRI治疗后耐药的患者,7例肿瘤靶病灶缩小10%-69%,其中3例部分缓解(PR)、4例疾病稳定(SD)。
 
11例基线脑转移患者(既往未接受放疗),5例基线有可测量的脑部病灶,其中2例脑部病灶完全消失,1例缩小80%,1例缩小47%。
 
针对脑部病灶的DCR为100%。既往未接受治疗的NSCLC患者,ORR为76%(19/25,1例CR),DCR为92%,4例为有可测量颅内病灶患者(既往未接受放疗),其中3例颅内病灶达到PR或CR。
 
 
 
 
 
 
 
关于KL590586(A400/EP0031)
 
周清教授表示,KL590586 作为高选择性二代 RET 抑制剂,最大特点是具有对 RET 选择性更强的结构优势,因而毒性降低,且毒性特征和现有 SRIs 不同。目前的 RET 抑制剂血液学和心血管毒性发生率较高。而由于 KL590586 的高度 RET 选择性,这些 AE 发生率更低。
 

其次,在临床实践中,尽管已经上市的普拉替尼和赛普替尼也是良好的 RET 抑制剂,但是靶向药物最终会发生耐药,目前还没有能够克服耐药的新型靶向药物,临床上存在迫切需要满足的治疗需求。KL590586是新一代选择性RET抑制剂(SRI),对常见的RET基因融合和突变具有广泛抑制活性,且具有克服第一代SRI耐药的潜力,有望成为治疗RET基因改变实体瘤的首款国产第二代SRI。

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