【CMT&CHTV 文献精粹】

        导语：近年来，随着肿瘤靶向治疗的发展，特别是人表皮生长因子受体2(HER2)的靶向治疗进展为患者带来了新的希望，但随之出现的耐药性和HER2表达的异质性等问题，也成为当前治疗亟需克服的难题。《Biomarker Research》杂志最新发表一篇系统评价文章，全面梳理了HER2靶向治疗的现状与挑战，对临床决策的优化、治疗策略的调整提供了宝贵的科学依据。

        在肿瘤治疗领域，针对人表皮生长因子受体2(HER2)的靶向治疗一直是研究的焦点。HER2基因的异常改变已被证实与多种肿瘤的发生发展密切相关，尤其在乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌中的影响尤为显著。HER2靶向治疗在临床上取得了显著成效，但其在实际应用中面临着多方面的挑战。例如，原发性和获得性耐药性的出现极大地限制了治疗的效果，而HER2状态的异质性也给精准治疗带来了难题。此外，HER2在不同肿瘤中的表达和扩增模式存在差异，导致抗HER2治疗的效果在不同癌症类型中存在显著差异。

        为了深入探讨这些问题，2024年2月，《Biomarker Research》杂志发表了一篇题为《HER2-targeted therapies in cancer: a systematic review》(《HER2靶向治疗在癌症中的系统评价》)的综述，阐述了HER2在肿瘤发生发展中的重要作用，为我们提供了这一领域的全面回顾和深入分析，并深入分析了HER2在肿瘤生物学中的作用、靶向治疗的机制、临床效果，和当前尚存的挑战。

        研究方法

        本综述是一项系统评价，旨在提供HER2靶向治疗在多种癌症中应用的全面回顾，探讨其作用机制、代表性药物、相关临床试验、最新进展及未来研究方向。研究通过搜集和分析已发表的文献、临床试验结果和药物审批信息，对HER2靶向治疗的有效性、安全性进行了综合评估。

        内容概述

        HER2靶向治疗作为肿瘤治疗的重要策略，已在多种癌症治疗中展现出显著的疗效。在乳腺癌领域，HER2+患者的治疗方法经历了翻天覆地的变化。根据Zhu等的研究，曲妥珠单抗(Herceptin)作为首个抗HER2人源化单克隆抗体，自1998年获得美国食品和药品管理局(FDA)批准以来，已成为HER2过表达乳腺癌治疗的基石。临床研究如NeoSphere、APHINITY和CLEOPATRA试验表明，帕妥珠单抗(Perjeta)与曲妥珠单抗联合应用，能在新辅助治疗和辅助治疗以及晚期一线治疗中进一步改善患者预后并延长生存期。

        在胃癌治疗中，尽管HER2靶向治疗的疗效存在一定局限性，但DS-8201(Trastuzumab deruxtecan)的问世为HER2阳性胃癌患者提供了新的治疗方案。DS-8201是一种新型的抗体药物偶联物(ADC)，由曲妥珠单抗和一种拓扑异构酶I抑制剂组成。根据DESTINY-Gastric01试验的结果，DS-8201在治疗HER2阳性晚期胃癌患者中表现出色，客观缓解率(ORR)达到51%，中位无进展生存期(mPFS)为6.3个月。

        非小细胞肺癌(NSCLC)中HER2突变的患者对特定TKIs显示出良好的治疗反应。波齐替尼(Poziotinib)作为一种针对HER2的TKI，在治疗HER2 exon 20突变的NSCLC患者中取得了显著的疗效，客观缓解率(ORR)达到39%，疾病控制率(DCR)为73%。

        此外，DS-8201在HER2低表达的乳腺癌患者中也显示出治疗效果。DESTINY-Breast04研究中，DS-8201在治疗HER2低表达(IHC1+或IHC2+和ISH-)的乳腺癌患者中，中位无进展生存期(mPFS)达到8.5个月，这为HER2低表达肿瘤患者的治疗提供了新的可能性。

        液体活检技术的应用为HER2状态的实时监测提供了新的策略。与传统的组织活检相比，液体活检具有侵入性小、可重复性强等优点，能够捕捉肿瘤基因组的动态和异质性变化，为个体化治疗提供了重要信息。

        尽管HER2靶向治疗取得了显著进展，但其耐药性仍是一个重大挑战。耐药机制包括HER2受体的下调、下游信号通路的异常激活、其他HER家族成员的过表达以及肿瘤微环境的影响等。为了克服耐药性，研究者正在开发新型结构的药物，并探索药物组合治疗策略，如结合PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂或免疫检查点抑制剂。

        总结

        HER2靶向治疗在多种癌症治疗中展现出巨大潜力，但其治疗效果受到耐药性和HER2状态异质性的影响。本文提出了克服耐药性的策略，如开发新结构的药物和探索药物组合。此外，作者强调了准确评估HER2状态的重要性，并提出了使用液体活检技术作为传统组织活检的补充。

        未来，研究需要集中于开发新的治疗策略，提高药物的疗效，并优化治疗方案以应对耐药性的挑战。同时，液体活检技术的发展成为监测肿瘤HER2状态和指导个体化治疗的重要手段。随着对HER2靶向治疗机制的深入理解和新药的研发，将为肿瘤患者带来更多的治疗希望。

        参考文献：

        Zhu K, Yang X, Tai H, et al. HER2-targeted therapies in cancer: a systematic review[J].Biomark Res. 2024;12(1):16. Published 2024 Feb 2. doi:10.1186/s40364-024-00565-1

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