【CMT&CHTV 文献精粹】

        导语：胃癌作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，尽管目前前线标准治疗能够为HER2阴性晚期胃癌患者带来一定的生存获益，但5年生存率依然不容乐观，凸显了对新治疗方法的迫切需求。近年来生物标志物导向的治疗策略，尤其是针对特定靶点的单克隆抗体，为胃癌治疗带来新希望。如何精准识别并靶向治疗胃癌患者的肿瘤细胞，是影响治疗疗效和患者预后的关键因素。

        Zolbetuximab为一种IgG1单克隆抗体，够特异性地结合到claudin 18.2(CLDN18.2)，这是一种在正常组织中仅表达于胃上皮细胞紧密连接的蛋白。在肿瘤细胞中，CLDN18.2的表达可能因细胞极性的丧失而变得更加易于抗体识别。Zolbetuximab通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)机制来介导肿瘤细胞的死亡。

        《Clinical Cancer Research》杂志曾发表题为《ILUSTRO: Phase II Multicohort Trial of Zolbetuximab in Patients with Advanced or Metastatic Claudin 18.2–Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma》的研究，研究者特别关注了Zolbetuximab在CLDN18.2阳性且HER2阴性的胃/胃食管结合部(G/GEJ)腺癌中的联合应用。HER2阴性的晚期胃癌患者通常面临治疗选择有限的问题，而CLDN18.2作为一种潜在的治疗靶点，为这部分患者提供了新的希望。

        研究方法

        该研究是一项多队列、非随机化的II期临床试验，旨在评估Zolbetuximab(一种IgG1单克隆抗体)单独使用或与mFOLFOX6或pembrolizumab联合使用在CLDN18.2阳性、HER2阴性的胃/胃食管结合部(G/GEJ)腺癌患者中的疗效和安全性。研究分为三个队列：Cohort 1A(30名患者接受Zolbetuximab单药治疗作为三线或更后线治疗)，Cohort 2(21名患者接受Zolbetuximab联合mFOLFOX6作为一线治疗)，Cohort 3A(3名患者接受Zolbetuximab联合pembrolizumab作为三线或更后线治疗)。

        研究结果

        Zolbetuximab联合mFOLFOX6展现显著疗效

        在本研究中，Cohort 2的结果显示了Zolbetuximab与mFOLFOX6联合使用在一线治疗中的卓越疗效。客观缓解率(ORR)达到了71.4%，这一数据远超传统化疗方案的平均水平。具体来说，95%置信区间(CI)为47.82%至88.72%，中位无进展生存期(PFS)达到了17.8个月，95% CI为8.05至25.69个月。这一结果不仅在统计学上具有显著性，更具有重要的临床意义，为CLDN18.2阳性的晚期胃癌患者提供了新的治疗希望。

        Zolbetuximab单药治疗与联合Pembrolizumab效果有限

        相比之下，Cohort 1A和Cohort 3A的结果则尽如人意。在Cohort 1A中，Zolbetuximab作为三线或更后线治疗的单药疗法，其ORR为0%，中位PFS仅为1.54个月，95% CI为1.31至2.56个月。此外，Cohort 3A中Zolbetuximab与Pembrolizumab的联合治疗也未展现出预期的疗效，ORR同样为0%，中位PFS为2.96个月，95% CI为1.48至4.44个月。这些结果提示我们，尽管Zolbetuximab在与mFOLFOX6联合使用时表现出色，但其单药或与其他免疫检查点抑制剂联合使用的效果有限。

        生存期分析

        在生存期分析方面，Cohort 1A的中位总生存期(OS)为5.62个月，95% CI为2.27至11.53个月。这一数据虽然与现有标准治疗相比并无显著优势，但考虑到这是三线或更后线治疗的结果，仍然具有一定的参考价值。

        安全性评估

        安全性方面，Zolbetuximab的耐受性良好，未发现新的安全信号。尽管在所有队列中均观察到胃肠道不良事件，但大多数为1至2级，且通过适当的医疗干预可以得到有效管理。

        生物标志物的重要性

        此外，本研究再次强调了生物标志物在胃癌治疗中的重要性。通过精准识别CLDN18.2阳性患者，研究者能够为这部分患者提供更为个性化的治疗方案，这在肿瘤治疗领域具有划时代的意义。

        总结讨论

        研究针对CLDN18.2这一特定靶点的精准治疗策略，在一线治疗中取得的显著疗效。Zolbetuximab联合mFOLFOX6的治疗方案不仅为晚期胃癌患者带来了新的希望，也为未来的临床研究和实践提供了宝贵的参考。

        参考文献：

        Klempner SJ, Lee KW, Shitara K, et al. ILUSTRO: Phase II Multicohort Trial of Zolbetuximab in Patients with Advanced or Metastatic Claudin 18.2-Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma.Clin Cancer Res[J]. 2023;29(19):3882-3891. doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-0204

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