导语：三阴乳腺癌(TNBC)因侵袭性强、靶向治疗手段有限，一直是临床治疗的难题。目前，全身多药化疗虽能改善TNBC患者的长期预后，但传统含蒽环类药物的化疗方案存在短期和长期毒性，促使医患对无蒽环类化疗方案的关注度不断上升。同时，免疫治疗在早期TNBC中的应用逐渐受到重视，部分临床试验正在探索其强度调整策略。然而，当前仍缺乏有效的生物标志物来精准指导TNBC的治疗决策，如化疗强度的选择以及(新)辅助免疫治疗的应用等。

        2024年10月，Annals of Oncology杂志发表了一篇题为 “TNBC-DX genomic test in early-stage triple - negative breast cancer treated with neoadjuvant taxane-based therapy” 的文章。该研究聚焦于开发和验证TNBC-DX这一新型基因检测方法，旨在预测早期TNBC患者的短期和长期预后，为精准治疗提供有力支持。

         如何验证TNBC-DX?多队列多方案研究评估其预测价值

        本研究是一项多中心、回顾性的临床研究，旨在评估TNBC-DX基因检测与早期TNBC患者疗效结局的相关性。研究样本来自1259例早期TNBC患者(SCAN-B、CALGB-40603和BrighTNess研究)用于构建TNBC-DX评分，随后在527例I-III期TNBC患者中进行外部验证，这些患者分别来自WSG-ADAPT-TN、MMJ-CAR-2014-01和NeoPACT研究。在验证队列中，患者接受不同的新辅助化疗方案：WSG-ADAPT-TN研究中，患者随机接受纳米白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨或卡铂;MMJ-CAR-2014-01研究中，患者接受卡铂联合多西他赛;NeoPACT研究中，患者接受卡铂、多西他赛和帕博利珠单抗联合治疗 。

        主要评价指标为病理完全缓解(pCR)、无远处疾病生存期(DDFS)或无事件生存期(EFS);次要评价指标包括总生存期(OS)、无侵袭性疾病生存期(iDFS)、不同化疗方案下的pCR状态以及pCR状态与生存结局的关系。通过这些设计，全面评估TNBC-DX基因检测在不同治疗方案下对早期TNBC患者预后的预测能力。

         TNBC-DX效果如何?精准预测pCR且关联长期生存结局

        TNBC-DX基因检测的构建

        TNBC-DX基因检测整合了10-基因核心免疫基因(CIG)模块(CD274、CD79A等10个基因)、4-基因肿瘤细胞增殖特征(EXO1、ASPM等4个基因)，并纳入肿瘤大小和淋巴结分期信息。在开发队列(SCAN-B、CALGB-40603和BrighTNess试验，n=1259)中，10-CIG 模块和4-基因肿瘤细胞增殖特征与病理完全缓解(pCR)及生存结局密切相关。最终确定的TNBC-DX检测，通过预设临界值划分pCR组 [低(0-33.3)、中(33.3-66.7)、高(66.7-100)] 和风险组 [低(0-58)、高(59-100)] 。

        无帕博利珠单抗验证队列的基线特征

        共纳入527例I-III期三阴乳腺癌(TNBC)患者进行验证。合并队列中，患者中位年龄52岁(26-80岁)，临床 II期疾病占69.7% ，41.9%患者临床淋巴结阳性，56.8%患者肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)≥10%。TNBC-DX低、高风险组分别占55.4%和44.6%，pCR低、中、高组各占33.0%、33.0%、34.0%。TNBC-DX风险组与pCR组存在显著关联，低风险组中pCR高分组更常见(79.9% vs 20.1%)，且两组连续评分呈中度相关(ρ=-0.56)。

       TNBC-DX与无帕博利珠单抗队列pCR的关联

       在ADAPT-TN队列中，pCR率为34.1%(95% CI 26.1%-43.2%);MMJ-CAR-2014-01队列中，pCR率为48.6%(95% CI 42.8%-54.5%);合并队列中，pCR率为44.3%(95% CI 39.5%-49.2%)。紫杉烷-卡铂和纳米白蛋白结合型紫杉醇-吉西他滨方案的pCR率分别为46.4%和34.7%。TNBC-DX的pCR评分与pCR显著相关，在ADAPT-TN队列中，每增加10个单位，优势比(OR)为1.22(95% CI 1.06-1.41，P=0.006);MMJ-CAR-2014-01队列中，OR为1.37(95% CI 1.24-1.52，P<0.001);合并队列中，OR为1.28(95% CI 1.18-1.38，P<0.001)(图1A)。pCR高分组的pCR率(56.3%)远高于低分组(22.5%)，OR为4.45(95% CI 2.67-7.57，P<0.001)。多变量分析显示，调整临床病理因素和治疗方案后，TNBC-DX的pCR评分仍与pCR显著相关(OR 1.34，95% CI 1.20-1.52，P<0.001) ，且该关联在不同化疗方案中一致(图1B)。(对应图1A、1B)

        图1：TNBC-DX的pCR评分与未接受帕博利珠单抗治疗的418例患者联合外部验证队列中病理完全缓解(pCR)终点的关联

        A：预测pCR的单变量和多变量逻辑模型。B：基于研究和化疗方案展示HER2DX的pCR组中pCR率的条形图。

       TNBC-DX与无帕博利珠单抗队列生存结局的关联

        ADAPT-TN和MMJ-CAR-2014-01队列的中位随访时间分别为60.2个月和50.5个月。合并队列的5年无远处疾病生存率(DDFS)和总生存率(OS)分别为80.0%(95% CI 76.1%-84.2%)和82.3%(95% CI 78.4%-86.4%)。TNBC-DX风险评分与 DDFS显著相关，每增加10个单位，风险比(HR)为1.37(95% CI 1.25-1.51，P<0.001);低风险组5年DDFS(89.9%)显著高于高风险组(69.4%)，HR为0.24(95% CI 0.15-0.41，P<0.001)(图2A、2B)。多变量分析中，TNBC-DX风险评分仍与DDFS显著相关(HR 1.33，95% CI 1.09-1.61，P=0.004) 。在OS方面，TNBC-DX风险评分同样与OS显著相关，合并队列中，低风险组5年OS为93.8%，高风险组为70.8%，HR为0.19(95% CI 0.11-0.35，P<0.001) ，多变量调整后依然显著(HR 1.34，95% CI 1.09-1.65，P=0.006)(图2C)。

        图2：TNBC-DX风险评分与未接受帕博利珠单抗治疗的418例患者联合外部验证队列中生存终点的关联

        A：预测无远处疾病生存期(DDFS)的单变量和多变量Cox模型。B：按TNBC-DX风险组(低风险与高风险)在DDFS终点绘制的Kaplan-Meier曲线。C：按TNBC-DX风险组(低风险与高风险)在总生存期(OS)终点绘制的Kaplan-Meier曲线。Carbo：卡铂;CI：置信区间;Gem：吉西他滨;HR：风险比;OS：总生存期;Tax：紫杉烷;TNBC：三阴性乳腺癌。

        无帕博利珠单抗队列中pCR状态与TNBC-DX风险评分的关系

        pCR状态与生存结局显著相关。在合并队列中，新辅助治疗后达到pCR的患者中，TNBC-DX低、高风险类别分别占41.6%和58.4%。此时，TNBC-DX风险评分作为连续变量与DDFS无显著关联(HR 1.18，95% CI 0.95-1.45，P=0.14)，但与OS显著相关(HR 1.29，95% CI 1.01-1.65，P=0.04) 。未达到pCR的患者中，TNBC-DX风险评分与DDFS(HR 1.37，95% CI 1.22-1.53，P<0.001)和OS(HR 1.36，95% CI 1.21-1.53，P<0.001)均显著相关。(对应图4A、4B、4C、4D)

        图4：未接受帕博利珠单抗治疗的患者中，病理完全响应(pCR)状态和TNBC-DX风险组的无远处疾病生存期(DDFS)和总生存期(OS)

        A：按研究(ADAPT-TN 和 MMJ-CAR-2014-01)的pCR状态划分的 DDFS。B：按研究(ADAPT-TN和 MMJ-CAR-2014-01)的pCR状态划分的OS。C：按pCR状态和TNBC-DX评分划分的DDFS。D：按pCR状态和TNBC-DX评分划分的OS。CI：置信区间;HR：风险比;pCR：病理完全缓解;TNBC：三阴性乳腺癌。

       NeoPACT试验中TNBC-DX评分的验证

        NeoPACT试验中，109例患者(94.8%)有TNBC-DX检测结果，总体pCR率为57.8%(95% CI 48.0%-67.1%)。TNBC-DX的pCR评分与pCR显著相关，每增加10个单位，OR为1.28(95% CI 1.03-1.61，P=0.030) 。pCR高、中、低分组的pCR率分别为78.4%、66.1%和33.3%，高分组与低分组相比，OR为7.25(95% CI 2.55-20.62，P<0.001)(图5A)。中位随访31个月，3年无事件生存率(EFS)和OS 分别为86.6%(95% CI 78.9%-95.1%)和92.4%(95% CI 87.0%-98.0%)。EFS单因素分析显示，TNBC-DX风险评分与EFS显著相关，每增加10个单位，HR为1.75(95% CI 1.27-2.42，P=0.001) ;低风险组3年EFS(93.6%)显著高于高风险组(69.3%)，HR为0.08(95% CI 0.02-0.36，P=0.001)(图5B)。OS方面也有类似结果(图5C)。且考虑pCR状态后，TNBC-DX风险组与生存结局的关联依然一致(图5D、5E)。(对应图5A、5B、5C、5D、5E)

        图5：在NeoPACT II期临床试验中，接受新辅助多西他赛、卡铂和帕博利珠单抗治疗的患者中，TNBC-DX病理完全缓解(pCR)和风险评分的独立验证

        A：根据TNBC-DX的pCR评分组(即低、中、高)划分的pCR率。B：按TNBC-DX风险评分组划分的无事件生存期(EFS)。C：按TNBC-DX风险评分组划分的总生存期(OS)。D：手术时达到pCR或有残留疾病的患者按TNBC-DX风险评分组划分的EFS。E：手术时达到pCR或有残留疾病的患者按TNBC-DX风险评分组划分的OS。TNBC：三阴性乳腺癌。

        TNBC-DX相关的生物学分析

        对TCGA数据库中TNBC肿瘤的分析发现，TNBC-DX低风险肿瘤富含免疫基因表达，pCR高分组的增殖基因表达更高。Basal-like 1 TNBC亚型的TNBC-DX pCR评分显著更高(P=0.003) ，而TNBC-DX风险评分与TP53和PIK3CA突变、PAM50或肿瘤免疫微环境(TIME)分类无显著关联。

        研究者认为，TNBC-DX基因检测在预测早期TNBC患者的pCR和生存结局方面表现出色。在不同治疗方案及是否使用帕博利珠单抗的情况下，TNBC-DX的pCR评分和风险评分都能有效预测患者预后。

        总结

        本文聚焦早期三阴乳腺癌，开发并验证了TNBC-DX这一新型基因检测方法，通过多中心回顾性分析，在多个队列中评估了TNBC-DX与多种疗效结局的关系，结果显示：TNBC-DX能精准预测病理完全缓解情况，还与患者的长期生存结局密切相关。这一检测方法为临床医生制定个性化治疗方案提供了重要参考，有望减少过度治疗，改善患者生活质量。

        TNBC-DX作为一种潜在的临床工具，可帮助医生为患者制定更个性化的治疗方案。对于TNBC-DX评分显示pCR高且风险低的患者，可考虑采用更温和的治疗方案，减少不必要的治疗负担;对于pCR低且风险高的患者，则可作为新治疗方案临床试验的优先入选对象。尽管研究存在回顾性设计等局限性，如回顾性设计可能引入偏差等，但TNBC-DX在早期三阴乳腺癌治疗决策中的潜在作用不可忽视，为未来实现精准治疗提供了重要的参考依据。

        参考文献

        Martín M, Stecklein S R, Gluz O, et al. TNBC-DX genomic test in early-stage triple-negative breast cancer treated with neoadjuvant taxane-based therapy[J]. Annals of Oncology, 2025, 36(2): 158-171.