导语：肿瘤缺氧是指肿瘤组织内氧气供应不足的状态，它普遍存在于各类实体肿瘤中。由于肿瘤的快速生长，其血管生成往往异常，导致氧气输送不畅，进而形成缺氧微环境。这种缺氧环境与肿瘤的不良预后密切相关，尤其当它与基因组不稳定性同时出现时，患者的治疗效果和生存情况会更不理想。 多年来，科研人员在肿瘤缺氧领域不断探索，取得了不少进展。比如，已明确缺氧会激活肿瘤细胞内一系列基因表达生存通路，像缺氧诱导转录因子(HIFs)等相关通路的激活，能让肿瘤细胞适应缺氧环境 。然而，目前仍存在诸多研究空白和挑战。一方面，对于缺氧如何具体影响肿瘤细胞的基因组稳定性，以及在肿瘤进化过程中的详细机制，尚未完全明确。另一方面，现有的治疗手段在应对缺氧肿瘤细胞时效果有限，缺氧肿瘤细胞对放疗、化疗和免疫治疗等都存在抵抗性，这成为提高癌症治疗效果的一大障碍。

        肿瘤缺氧研究遇瓶颈?这篇综述带来关键突破

        2025 年 3 月，Nature Reviews Cancer杂志发表了一篇题为“Tumour hypoxia in driving genomic instability and tumour evolution”的文章。这篇综述在当前研究现状中展现出诸多亮点。在疗法方面，提出了多种针对肿瘤缺氧的治疗策略。例如，使用加速放疗联合卡波金和烟酰胺(ARCON)的方法，可增加肿瘤细胞的氧合，提高放疗效果;还有重新利用已获批药物，像抗疟药阿托伐醌和抗糖尿病药二甲双胍，它们能抑制线粒体呼吸，改善肿瘤缺氧情况，增强放疗敏感性。在靶点和药物方面，针对肿瘤缺氧和 DNA 损伤反应(DDR)的异常，开发了一些选择性激活的药物，如替拉帕明、AQ4N 等生物还原前药，以及 TH - 302 这种缺氧激活的前药，为治疗缺氧肿瘤提供了新的方向。这些亮点为后续的肿瘤治疗研究和临床实践提供了重要的参考依据。

         肿瘤缺氧如何影响基因组?多项研究揭示关键机制

        肿瘤缺氧在肿瘤发展进程中起着至关重要的作用，这篇综述围绕肿瘤缺氧对基因组不稳定性和肿瘤进化的影响展开了深入探讨。

        图 1 肿瘤缺氧的生物学和宿主影响

       研究发现，肿瘤缺氧会引发 DNA 突变。在不同的细胞系实验中，处于缺氧条件下的细胞出现了 DNA 脆性位点激活、基因扩增、微卫星不稳定以及碱基对突变等现象。例如，在对 1188 个涵盖 27 种癌症类型的肿瘤研究中，通过 mRNA - 基于缺氧特征与全基因组测序数据的结合分析，发现缺氧与人类癌症中基因突变和驱动基因数量的增加相关。肿瘤缺氧还会导致染色体不稳定。研究表明，缺氧水平升高且基因组改变百分比(PGA)增加的肿瘤，更容易出现复发或转移，患者的无转移生存期也会降低 。在体外研究中，缺氧可使染色体易位、缺失、拷贝数改变和结构变异增加，从而导致基因组不稳定。

        肿瘤缺氧还与中心体和有丝分裂机制的异常有关。中心体过度复制会导致多极纺锤体形成，进而引发染色体不稳定和非整倍体。研究显示，缺氧可能通过改变中心体功能或影响纺锤体组装检查点(SAC)，导致微核和非整倍体的产生。在乳腺癌、结直肠癌和口咽鳞状细胞癌的研究中发现，循环缺氧可能是诱导中心体异常的原因之一，且这种作用具有 HIF1α 依赖性。

        图 2 缺氧可导致基因组和染色体不稳定

       从肿瘤进化的角度来看，肿瘤缺氧是一种选择性驱动力。它与癌症驱动基因共同作用，影响肿瘤细胞的适应性和克隆进化。在竞争实验中，携带 TP53 或 BCL2 突变基因型的肿瘤细胞在缺氧条件下，相较于野生型细胞更具竞争优势。肿瘤缺氧还会影响免疫监视，虽然循环缺氧可增加肿瘤突变负荷和新抗原，但缺氧肿瘤微环境会通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统的监视和攻击。此外，肿瘤缺氧还与肿瘤转移密切相关，它可通过调节上皮 - 间质转化(EMT)相关基因的表达，增加肿瘤细胞的转移能力。

        图 3 肿瘤进化过程中缺氧与基因组不稳定性的相互作用

        这些核心发现对于患者来说具有重要的潜在益处。明确肿瘤缺氧影响基因组和肿瘤进化的机制，有助于开发更精准的治疗策略。通过针对肿瘤缺氧及其相关的异常机制进行干预，有望提高癌症治疗的效果，改善患者的预后，为癌症患者带来新的希望。

        聚焦肿瘤缺氧研究，助力临床治疗突破

        这篇综述深入剖析了肿瘤缺氧在肿瘤发展中的复杂作用，为临床治疗带来了诸多启发。在肿瘤缺氧与基因组不稳定性方面，研究明确了缺氧通过抑制 DNA 修复、引发复制应激等多种途径，导致基因突变和染色体不稳定，这为理解肿瘤的发生和发展提供了关键线索。临床医生可以根据这些机制，探索针对 DNA 修复缺陷和染色体不稳定的治疗靶点，为开发更有效的治疗方案奠定基础。 在肿瘤进化过程中，肿瘤缺氧作为选择性驱动力，与癌症驱动基因协同作用，影响肿瘤细胞的适应性和克隆进化，还通过多种机制逃避免疫监视，促进肿瘤转移。这提示临床治疗不能忽视肿瘤微环境中的缺氧因素，在制定治疗策略时，需要综合考虑如何打破缺氧肿瘤细胞的免疫逃逸机制，抑制肿瘤转移。

        图 4 多组学分析理解和追踪肿瘤缺氧

        针对肿瘤缺氧的治疗策略研究也为临床实践提供了方向。像加速放疗联合卡波金和烟酰胺，以及重新利用现有药物改善肿瘤缺氧和提高放疗敏感性的方法，为放疗增敏提供了新的选择。针对肿瘤缺氧和 DDR 异常开发的生物还原前药和缺氧激活前药，虽然部分药物的临床试验结果有待进一步优化，但为后续药物研发和临床应用提供了宝贵经验。

        图 5 靶向不稳定缺氧克隆以阻断肿瘤进化和治疗耐药

        总结

        肿瘤缺氧研究是一个充满挑战但极具潜力的领域。通过深入理解肿瘤缺氧的机制和影响，有望在临床治疗上取得突破，提高癌症患者的生存率和生活质量，为肿瘤治疗开辟更广阔的前景。

        参考文献Suvac A, Ashton J, Bristow R G. Tumour hypoxia in driving genomic instability and tumour evolution[J]. Nature Reviews Cancer, 2025: 1-22.