导语：胃癌和食管胃交界癌(GC/OGJC)在全球范围内是常见的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。当前，围手术期化疗是临床分期Ib-IVa可切除GC/OGJC的标准治疗方案，如FLOT方案，能提高患者生存率。然而，新辅助化疗和手术后，肿瘤阳性淋巴结(ypN+)或手术切缘阳性(R1)的患者复发风险极高，预后较差 ，成为该领域治疗的瓶颈。免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域取得了一定进展，在晚期胃癌和食管胃交界癌治疗中显示出一定疗效。

        2024年11月，Annals of Oncology杂志发表了一篇题为 “Adjuvant immunotherapy in patients with resected gastric and oesophagogastric junction cancer following preoperative chemotherapy with high risk for recurrence (ypND and/or R1): European Organisation of Research and Treatment of Cancer (EORTC) 1707 VESTIGE study” 的文章。该研究聚焦于这一高复发风险人群，并提出假设：纳武利尤单抗 / 伊匹木单抗联合治疗可能比辅助化疗更有效。此前，免疫检查点抑制剂在 GC/OGJC 中的应用证据有限，且缺乏针对此类高风险患者免疫治疗与化疗头对头比较的研究，这正是本研究的亮点所在。

        如何探寻最佳疗法?多中心随机分组，对比免疫与化疗对胃癌高复发风险患者疗效

        本研究是一项学术性国际、多中心、开放标签、随机II期试验，旨在比较纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合辅助治疗与化疗，对新辅助化疗和手术后有高复发风险(ypN+和/或R1)的胃食管腺癌患者的疗效。

图1：研究流程图

        样本纳入筛选方面，患者需年龄≥18岁，WHO体能状态评分0或1，经组织学证实为GC/OGJC，完成含氟嘧啶-铂类方案的术前化疗及宏观完全手术，且术后病理报告显示符合ypN1-3或ypN0但R1切除等条件。患者被随机分为两组，按1:1比例分别接受标准辅助化疗(与术前相同方案)或纳武利尤单抗(3mg/kg静脉注射，每2周一次)联合伊匹木单抗(1mg/kg静脉注射，每6周一次)治疗1年。

        主要评价指标为意向性分析人群的无病生存期(DFS)，即从随机化到疾病复发或任何原因死亡的时间间隔。次要评价指标包括总生存期(OS)、局部区域和远处失败率，以及依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准v5.0评估的不良事件发生率。通过这样的设计，全面评估两种治疗方案的疗效和安全性，为临床决策提供有力依据。

        免疫化疗谁更优?数据显示化疗在胃癌高复发风险患者无病生存期上占优

        本研究对195例患者进行分析，随机分为纳武利尤单抗/伊匹木单抗组(98例)和化疗组(97例)，旨在对比两种治疗方案对胃癌和食管胃交界癌高复发风险患者的疗效。研究结果从主要终点、次要终点、亚组分析、安全性等方面进行呈现。

        主要终点结果：主要终点为无病生存期(DFS)，即从随机化到疾病复发或任何原因死亡的时间间隔。数据截止时(2023年12月12日)，114例患者出现DFS事件(纳武利尤单抗/伊匹木单抗组66例，化疗组48例)。纳武利尤单抗/伊匹木单抗组的中位DFS为11.4个月(95%置信区间8.4-16.8个月)，化疗组为20.8个月(95%置信区间15.0-29.9个月)，风险比为1.55(95%置信区间1.07-2.25，P=0.02)，12个月DFS率分别为47.1%和64.0%(图 2)。这表明化疗组在DFS上显著优于纳武利尤单抗/伊匹木单抗组，研究未达到主要终点，即纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合治疗未改善患者DFS。

图2：意向性分析人群的无病生存期

        次要终点结果：在总生存期(OS)方面，共73例患者死亡(纳武利尤单抗/伊匹木单抗组41例，化疗组32例)。纳武利尤单抗/伊匹木单抗组的中位OS为27.6个月(95%置信区间25.4个月-未评估)，化疗组为38.0个月(95%置信区间25.8个月-未评估)，风险比为1.32(95%置信区间0.83-2.10，P=0.235)，12个月OS率分别为77%(95%置信区间66.9%-88.4%)和89.2%(95%置信区间80.2%-94.2%)(图4)。虽然化疗组OS表现更优，但差异未达统计学意义。在局部区域和远处失败率方面，文中未明确给出具体数据，但从整体结果来看，化疗组在控制疾病进展上似乎更具优势。

图4：意向性分析人群的总生存期

        亚组分析结果：对不同亚组进行分析(图3)，在肿瘤位置方面，胃癌患者中，纳武利尤单抗/伊匹木单抗组与化疗组的DFS事件数分别为38/58和24/57，风险比为1.83(95%置信区间1.10-3.06);食管胃交界癌患者中，两组DFS事件数分别为28/40和24/40，风险比为1.27(95%置信区间0.73-2.19)。组织学亚型、R0/R1状态、术前化疗方案等亚组分析结果显示，纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合治疗在多数亚组中均未显示出比化疗更优的DFS，提示化疗的优势在不同亚组中较为一致。

图3：意向性分析人群的无病生存期亚组分析

        安全性结果：在安全性方面，两组3级或更严重不良事件发生率相近，纳武利尤单抗/伊匹木单抗组为58.8%(57/97)，化疗组为56%(47/84)。化疗组中71(85%)例患者按计划完成治疗，13(15%)例提前停药，多因不良事件(9/84，11%);纳武利尤单抗/伊匹木单抗组仅20(21%)例完成1年治疗，33(34%)例因疾病进展、31(32%)例因不良事件停药。这表明纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合治疗虽安全性尚可，但因疾病进展和不良事件导致的停药率较高。

        研究者认为，纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合治疗在改善DFS方面并不优于化疗，甚至提示辅助免疫治疗可能不如继续围手术期化疗。这一结果与研究假设相悖，可能与免疫治疗的适用人群选择、药物联合方案等因素有关。

        总结

        本文围绕新辅助化疗和手术后高复发风险的胃食管腺癌患者的辅助治疗展开研究，通过多中心随机II期试验，对比纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合辅助治疗与化疗的疗效和安全性。研究结果显示，化疗在无病生存期和总生存期方面表现更优，纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合治疗未改善患者的无病生存期。

        本研究为高复发风险的胃食管腺癌患者辅助治疗方案的选择提供了重要依据。同时，研究指出了当前免疫治疗研究的局限性，如未基于生物标志物选择患者，为后续研究指明了方向，推动了该领域对更精准治疗方案的探索。

        参考文献

        Lordick F, Mauer M E, Stocker G, et al. Adjuvant immunotherapy in patients with resected gastric and oesophagogastric junction cancer following preoperative chemotherapy with high risk for recurrence (ypN+ and/or R1): European Organisation of Research and Treatment of Cancer (EORTC) 1707 VESTIGE study[J]. Annals of Oncology, 2025, 36(2): 197-207.