导语：当PD-1抑制剂治疗失败后，复发转移鼻咽癌患者何去何从?这一难题长期困扰着临床医生。而今，一项研究或许给出了答案，但同时也带来了新的思考——疗效与毒性之间的天平，该如何把握?

        复发转移鼻咽癌后线治疗困境待解，双特异性ADC能否突破疗效天花板?

        鼻咽癌在中国及东南亚地区高发，尽管早期患者通过放化疗可获得较好预后，但复发或转移性鼻咽癌仍是临床难题。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已成为一线标准治疗，显著改善了患者生存。然而，对于经过多线治疗(包括铂类化疗和免疫检查点抑制剂)后疾病仍进展的患者，后续治疗选择极为有限，传统单药化疗客观缓解率(ORR)仅20-30%，中位无进展生存期(PFS)约5个月，预后极差。这一人群的治疗瓶颈，亟待创新药物突破。

        抗体药物偶联物(ADC)作为肿瘤治疗领域的“智能导弹”，通过将靶向抗体与细胞毒性载荷精准结合，实现了精准化疗的理想。针对鼻咽癌高表达的EGFR靶点，已有单靶点ADC(如MRG003)在早期研究中展现出一定活性，但疗效仍有提升空间。双特异性ADC同时靶向EGFR和HER3这两个在鼻咽癌中高表达的受体，理论上可扩大靶向覆盖、克服耐药，并增强肿瘤内吞效应。Izalontamab brengitecan(iza-bren)作为全球首创的EGFR×HER3双特异性ADC，其独特的拓扑异构酶I抑制剂载荷Ed-04具有旁观者效应，药物抗体比高达8:1，在临床前模型中显示出强效抗肿瘤活性。然而，从机制到临床的转化是否成功，需要严谨的III期研究验证。

        2025年10月，《柳叶刀》在线发表了一篇题为"Izalontamab brengitecan, an EGFR and HER3 bispecific antibody–drug conjugate, versus chemotherapy in heavily pretreated recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study in China"的文章，首次在III期研究中证实了这一创新药物的价值。

        多中心随机对照III期设计，EGFR/HER3双靶ADC头对头挑战标准化疗

        本研究是一项多中心、随机、开放标签、III期临床试验，旨在评估iza-bren对比研究者选择的化疗(卡培他滨、吉西他滨或多西他赛)在经多线治疗的复发转移性鼻咽癌患者中的疗效与安全性。研究在中国55家医院开展，纳入年龄18-75岁、组织学或细胞学确诊的复发转移性鼻咽癌患者，要求至少接受过两线系统化疗(含至少一个铂类方案)和PD-1/PD-L1抑制剂治疗，ECOG体能状态评分0-1分，具有可测量病灶(RECIST 1.1标准)，预期生存≥12周。排除标准包括未控制的脑转移、既往接受过拓扑异构酶I抑制剂或EGFR/HER3靶向ADC治疗、间质性肺病病史等。

        符合条件患者通过交互式网络响应系统1:1随机分配至iza-bren组(2.5mg/kg静脉输注，d1和d8，每3周周期)或化疗组(卡培他滨1000mg/m² bid d1-14;或吉西他滨1000mg/m² d1、d8;或多西他赛75mg/m² d1，每3周)。随机分层因素包括基线ECOG评分(0 vs 1)、肝转移(有 vs 无)、既往含铂化疗线数(1线 vs ≥2线)。主要终点为独立盲态中心评审(BICR)的ORR和总生存期(OS)，次要终点包括研究者评估的ORR、PFS、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)、安全性和药代动力学。预设的期中分析在入组完成且最后一例患者入组后≥6个月进行，此时ORR数据成熟，OS数据尚未成熟。这是针对此类人群的首个III期研究，也是全球首个双特异性ADC的III期证据。

        ORR翻倍PFS显著延长，血液学毒性高企如何权衡疗效与安全性?

        期中分析显示，iza-bren组ORR达54.6%(95%CI45.2-63.8%)，显著高于化疗组的27.0%(19.1-36.0%)，OR差异为27.9%(15.5-39.4%)，优势比3.33(p<0.0001)。瀑布图显示，iza-bren组超过半数患者肿瘤缩小≥30%，而化疗组仅约四分之一(图1)。中位DoR为8.51个月(6.97-未达)对比4.76个月(4.04-6.93)，中位起效时间两组相似(1.54个月)。PFS方面，iza-bren组显著延长至8.38个月(6.37-9.92)，化疗组仅4.34个月(4.04-5.62)，HR=0.44(0.32-0.62)，3个月PFS率83.4% vs 66.6%，6个月率60.9% vs 29.1%，差异持续扩大(图2)。所有亚组均显示iza-bren获益趋势，包括肝转移、多线治疗等高危人群。OS数据尚不成熟，需进一步随访。

图1：意向治疗人群中BICR评估的ORR瀑布图

图2：意向治疗人群PFS的Kaplan-Meier曲线

        安全性方面，iza-bren组100%患者出现治疗相关不良事件(TRAE)，3-4级TRAE发生率高达80%，显著高于化疗组的62%。血液学毒性尤为突出：贫血50% vs 10%，血小板减少43% vs 7%，中性粒细胞减少38% vs 41%。尽管发生率与化疗组相当，但iza-bren组贫血和血小板减少的3-4级比例更高。非血液学毒性多为1-2级，常见乏力(48%)、恶心(39%)、食欲下降(34%)等。治疗相关严重不良事件43% vs 27%，因TRAE停药率均为3%。

        值得注意的是，iza-bren组发生4例(2%)治疗相关死亡，主要归因于发热性中性粒细胞减少和血小板减少，而化疗组无治疗相关死亡。预防性使用G-CSF、升血小板药物和输血支持在iza-bren组更常见。免疫原性分析显示仅1%患者产生抗药抗体。生活质量评估两组无显著差异。

        总结

        本研究作为全球首个EGFR×HER3双特异性ADC的III期证据，在经多线治疗的复发转移鼻咽癌患者中证实，iza-bren可将ORR提升至54.6%，PFS延长至8.38个月，HR达0.44，显著优于传统化疗。这一成果为PD-1抑制剂失败后的"超后线"治疗提供了首个高级别循证证据，有望重塑临床实践。然而，高达80%的3-4级TRAE率和2%的治疗相关死亡率警示临床需严密监测血液学毒性，建立规范的支持治疗体系。研究同时凸显了创新ADC药物在靶点选择、载荷设计上的突破，双特异性策略可能通过扩大抗原覆盖和增强内吞效应克服耐药。尽管OS数据尚不成熟且人群局限于非流行区病理类型，但其疗效优势已足够支持其成为这一难治人群的新标准治疗选择，为精准化疗时代树立了新标杆。

        参考文献

        Yang Y, Zhou H, Tang L,et al. Izalontamab brengitecan, an EGFR and HER3 bispecific antibody-drug conjugate, versus chemotherapy in heavily pretreated recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study in China[J]. Lancet. 2025 Nov 8;406(10516):2235-2243.Doi: 10.1016/S0140-6736(25)01954-3.

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