生殖细胞肿瘤(GCT)虽是对化疗高度敏感的恶性肿瘤，但临床实践中仍有相当比例的患者陷入治疗困境。数据显示，约20%的转移性生殖细胞肿瘤患者在完成一线顺铂为基础的联合化疗后会出现复发;即便接受标准挽救化疗，复发率仍高达50%。对于那些历经多线治疗、包括高剂量化疗联合外周血干细胞移植后仍进展的患者，临床可选方案几乎枯竭，预后极差，中位生存期通常不足一年。

        从生物学机制来看，生殖细胞肿瘤涉及多条信号通路的异常激活——血管内皮生长因子(VEGF)表达上调、肿瘤血管新生增强，以及c-MET信号通路的激活，在该类肿瘤中具有重要的病理生理学意义。7号染色体扩增导致的c-MET过表达，通过肝细胞生长因子(HGF)与其受体结合，驱动细胞增殖、迁移、侵袭及凋亡逃逸;同时，相较于正常睾丸组织，生殖细胞肿瘤组织表现出更高的VEGF表达水平。这些分子特征为靶向治疗提供了理论依据。

        2026年2月，印第安纳大学西蒙综合癌症中心的Jennifer King博士在ASCO GU年会上报告了一项题为“卡博替尼(Cabozantinib)治疗复发难治性生殖细胞肿瘤的Ⅱ期试验”的研究，旨在评估这一多靶点酪氨酸激酶抑制剂在重度预处理患者中的治疗价值。

        卡博替尼作为一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可同时靶向c-MET、VEGF受体、RET及AXL等多个关键靶点，其独特的靶点覆盖特征使其在理论上具备突破传统化疗耐药机制的潜力。

        研究设计：Simon两阶段设计把控风险，精准定义获益人群

        本研究是一项采用Simon两阶段设计的单臂Ⅱ期临床试验，旨在评估卡博替尼口服治疗在不可治愈的复发/难治性生殖细胞肿瘤患者中的临床活性与安全性。

        入选患者需年满18周岁，经组织学证实为生殖细胞肿瘤(包括精原细胞瘤、非精原细胞瘤或卵巢生殖细胞肿瘤)，且在接受以顺铂为基础的一线联合化疗及至少一种挽救方案后出现疾病进展，经评估认为无法通过标准治疗治愈。值得注意的是，研究特别纳入了原发性纵隔非精原细胞瘤、晚期复发(late relapse)患者以及经治稳定的脑转移患者，这些亚组在既往临床试验中常被排除，但本研究正视了临床实践的复杂性，体现了对真实世界需求的回应。

        干预措施为卡博替尼60mg口服每日一次，持续给药直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者撤回知情同意。剂量选择基于该药物在其他实体瘤中的标准给药方案，未进行剂量爬坡探索，体现了Ⅱ期试验聚焦疗效信号的特点。

        主要终点设定为临床获益率(CBR)，定义为达到完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)且持续时间≥3个月的患者比例，依据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)进行评估，并特别针对生殖细胞肿瘤特性进行了修订，纳入甲胎蛋白(AFP)和人绒毛膜促性腺激素(hCG)等血清肿瘤标志物的变化。

        Simon两阶段设计的第一阶段要求至少18例患者中的2例获得临床获益，方可扩展至第二阶段，最终计划纳入最多50例患者。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、肿瘤标志物变化幅度及安全性特征。探索性终点涉及通过免疫组化评估c-MET过表达状态，以及通过下一代测序分析与治疗反应相关的基因扩增情况，试图寻找潜在的疗效预测生物标志物。

        疾病控制率超四成，生物标志物下降显著

        Simon第一阶段既定目标达成，研究顺利扩展至第二阶段，最终共有44例患者纳入疗效分析，其中女性患者2例。入组患者的中位年龄为34.2岁(范围：21.4-63.2岁)，95.5%(42/44)为非精原细胞瘤，这一分布与复发难治性人群中非精原细胞瘤占主导的临床特征相符。原发肿瘤部位分布为：睾丸79.5%，纵隔13.6%，卵巢4.6%，腹膜后2.3%。根据国际生殖细胞肿瘤协作组(IGCCCG)预后分层，初诊时风险状态分布为：良好22.7%，中等25%，差47.8%，未知4.5%，提示该队列整体预后风险偏高。值得注意的是，40.9%(18/44)的患者为晚期复发，即一线治疗完全缓解后超过两年复发，这类患者通常对挽救化疗敏感性较低。治疗史方面，患者既往接受化疗方案的中位数为4线，63.6%曾接受高剂量化疗联合外周血干细胞移植，印证了该人群"重度预处理"的特征。基线肿瘤标志物水平显示中位AFP为210.3 ng/mL(范围：1.1-120,693)，中位hCG为0.95 IU/L(范围：0.6-72,759)，标志物水平差异悬殊，反映了肿瘤生物学行为的异质性。

        主要终点临床获益率达到43.2%(19/44)，其中部分缓解率4.5%(2/44)，疾病稳定率38.6%(17/44)，且稳定持续时间均≥3个月。未见完全缓解病例。这一结果虽未达传统细胞毒性化疗在敏感复发患者中的缓解率水平，但考虑到入组患者均经过多线治疗且为公认不可治愈人群，超过四成的疾病控制率仍具有临床意义。

        生存数据方面，中位无进展生存期为2.4个月，中位总生存期为7.3个月，治疗中位持续时间为74天(范围：27-848天)。对于以疾病稳定为最佳疗效的患者，稳定持续时间中位数为3.7个月(范围：2.0-18.5个月)。值得关注的是，50%的可测量病灶患者出现了肿瘤缩小，尽管未达到部分缓解标准，中位持续时间为4.1个月(范围：2.01-27.9个月)，提示卡博替尼在该人群中具有一定的抗肿瘤活性，但主要表现为生长抑制而非退缩。

        肿瘤标志物变化呈现出更为积极的信号。95.5%的患者出现AFP或hCG水平下降，其中65.9%达到至少50%的降幅，27.3%实现至少80%的降幅。这一生物标志物应答率显著高于影像学缓解率，提示卡博替尼可能通过抑制肿瘤分泌功能或诱导分化等机制影响疾病生物学行为，即便在影像学上仅表现为疾病稳定。

        安全性方面，最常见的不良事件为腹泻，发生率59.1%，其中绝大多数(96.2%)为1-2级，提示该毒性可通过支持治疗管理。最常见的≥3级不良事件为AST升高，发生率6.8%，整体肝毒性可控。共有11例患者(25%)需要剂量减量，2例患者仍在接受治疗时研究数据锁定。

        总结

        总体而言，卡博替尼的不良事件谱与常规用于生殖细胞肿瘤的细胞毒性化疗重叠度较低，未观察到显著的骨髓抑制、神经毒性或肾毒性，这对于已接受多线铂类化疗、器官功能储备下降的患者群体尤为重要。

        该研究不仅为后线治疗提供了潜在选择，更重要的是验证了针对VEGF及c-MET通路的靶向策略在生殖细胞肿瘤中的可行性，为未来联合治疗方案的设计奠定了基础。当前，基于该研究的安全性数据，后续试验正在探索卡博替尼联合口服依托泊苷(Zanzalintinib + oral etoposide)在复发难治性生殖细胞肿瘤中的应用，初步纳入38例患者，若安全性确立，将转为单臂Ⅱ期试验，评估在高剂量化疗挽救治疗后的维持治疗价值。这一研究路径的延续，体现了从单药活性探索到联合策略优化的转化医学思路，有望最终改善这一难治人群的长期预后。

        参考文献

        King J, Althouse SK, Zang Y, et al. A phase II trial of cabozantinib in relapsed refractory germ-cell tumors (GCT)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2026, 44(5_suppl): Abstract 587. DOI: 10.1200/JCO.2026.44.5_suppl.587

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