导语：当内分泌治疗遭遇耐药困境，禁食这种古老的生活方式能否成为破解乳腺癌治疗瓶颈的钥匙?一项研究揭示了令人意外的机制——短期饥饿状态竟能通过激活糖皮质激素受体，将经典药物他莫昔芬的疗效提升数倍。

        内分泌治疗耐药难解，

        禁食模拟饮食能否激活激素受体

        成为增效新策略?

        激素受体阳性(HR+)乳腺癌占所有乳腺癌的75%，内分泌治疗是其基石疗法，但原发性和获得性耐药仍是临床最大挑战。传统观点认为，禁食的抗肿瘤效应主要源于代谢重编程——降低血糖、胰岛素和IGF-1水平，进而抑制PI3K-AKT-mTOR通路。然而，这种机制解释无法完全说明为何禁食能特异性增强内分泌治疗而非所有抗癌药物的效果。更棘手的是，长达5-10年的辅助内分泌治疗周期，让持续禁食在临床实践中几乎不可行，患者依从性和营养不良风险成为巨大障碍。因此，找出禁食起效的核心分子开关，开发可替代的饮食模拟药物，成为转化医学的迫切需求。

        既往研究虽已证实周期性禁食或禁食模拟饮食(FMD)在动物模型中能增强内分泌治疗效果并延缓耐药，但其表观遗传层面的深层机制始终未被阐明。糖皮质激素受体(GR)和孕酮受体(PR)作为性激素受体家族成员，在HR+乳腺癌中本应发挥抑癌作用，却长期被忽视。禁食是否通过调控这些“非主流”激素受体，重新编程肿瘤细胞转录?

        2025年11月，Nature在线发表了一篇题为“Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation”的文章，首次从多组学层面揭示，禁食通过升高皮质醇和孕酮水平，选择性激活GR和PR信号通路，同时抑制促癌的AP-1转录因子家族，从而协同增强他莫昔芬疗效。

        多组学整合动物实验与临床试验，

        能否破译禁食

        增强内分泌治疗的转录密码?

        本研究是一项整合临床前模型与临床样本的机制探索性研究，旨在系统解析禁食增强他莫昔芬疗效的分子机制，并验证糖皮质激素替代禁食的可行性。研究采用“机制发现-靶点验证-临床转化”的三段式设计：首先在MCF7乳腺癌移植瘤小鼠模型中，通过48小时周期性禁食联合他莫昔芬干预，收集肿瘤样本进行多维度分析;随后利用CRISPR-Cas9构建GR基因敲除细胞系，验证GR在禁食效应中的必要性;最后在两项独立临床试验(NCT05748704和NCT03454282)中，评估FMD对HR+乳腺癌患者激素水平和肿瘤转录组的影响。

        动物实验部分使用6-8周龄雌性裸鼠建立MCF7移植瘤模型，随机分为四组：对照组(自由饮食)、单纯禁食组(每周48小时)、单纯他莫昔芬组(45mg/kg/天灌胃)、联合组(禁食+他莫昔芬)，每组至少6只小鼠，确保统计学效能达85%。干预持续4周后，肿瘤样本被精细分割用于：①RNA-seq和蛋白质组学分析转录/翻译水平变化;②ERα、GR、PR、JUN等因子的ChIP-seq解析染色质结合动态;③免疫组化检测Ki-67、GR核定位等蛋白表达。主要评价指标为肿瘤体积增长率，次要指标包括增殖相关基因表达、GR活性评分等。为排除代谢物干扰，研究还设置了禁食+代谢物回补组，验证皮质酮和孕酮的核心作用。

        临床试验部分，NCT05748704研究纳入15例接受内分泌治疗的HR+乳腺癌患者，进行5天FMD干预，在干预前后检测血清皮质醇、孕酮、IGF-1等激素水平，并采集配对肿瘤样本行RNA-seq。NCT03454282研究则提供35例患者的独立验证队列。

        GR激活而非单纯代谢改变，

        才是禁食增强他莫昔芬疗效的核心驱动力

        研究数据揭示禁食的抗肿瘤增效作用主要源自激素受体信号重编程，而非单纯代谢调控。在MCF7移植瘤模型中，禁食联合他莫昔芬使肿瘤体积缩小效果较单药组提升近3倍(图1b)，Ki-67阳性率从对照组的约80%降至联合组的不足30%。多组学分析显示，禁食+他莫昔芬组出现大规模表观遗传重塑：H3K27ac活性增强子标记在GR、PR结合位点强度增加3-5倍(图1f)，而在AP-1(如FOSL2、JUN)结合区域则显著衰减。ChIP-seq证实，禁食使GR染色质结合位点数量从约5,000个激增至20,000个以上，这种结合增强与肿瘤抑制基因ZBTB16(PLZF)的激活直接相关——ZBTB16成为GR信号第二高上调基因，其启动子区H3K27ac信号增强6.4倍。

图1 禁食联合他莫昔芬诱导广泛的表观遗传重编程

        机制验证实验提供了决定性证据。当使用CRISPR敲除GR基因后，禁食联合他莫昔芬的协同效应完全消失：GR敲除肿瘤在联合治疗下仍持续增长，与对照组无统计学差异(图2a,b)，证明GR是禁食起效的必要且不可替代的分子开关。外源性给予GR激动剂地塞米松(Dexa)可完美模拟禁食效果：他莫昔芬+地塞米松组的肿瘤生长曲线与禁食联合组完全重叠(图2d)，肿瘤体积在第25天降至基线的20%左右，而单药组仍为基线的80%以上。在免疫完整小鼠模型(TSAE1)中，他莫昔芬+地塞米松不仅延缓肿瘤生长，更显著延长生存期(P=0.0044，图2g)，且未引起免疫抑制，反而降低PD-L1在髓系细胞表达，提示免疫微环境改善。

图2 GR的活性能够促进禁食对内分泌反应所产生的有益影响

        临床数据进一步验证了这一机制。接受5天FMD的乳腺癌患者，血清皮质醇水平从(250±40)nmol/L升至(400±60)nmol/L(P=0.003)，孕酮水平同步升高2-3倍。肿瘤组织RNA-seq显示，FMD后GR活性评分从-0.2提升至+0.7(NES=1.86，q=9.65×10-11，扩展图2b)，且与增殖标志物E2F靶基因呈显著负相关(R=-0.69，P<2.2×10-16)。这些人体数据与小鼠模型高度一致，证实禁食通过激活GR信号抑制肿瘤增殖。

        总结

        本研究首次阐明禁食增强内分泌治疗疗效的分子机制在于激活糖皮质激素受体(GR)和孕酮受体(PR)信号通路，而非传统认为的单纯代谢调控。通过整合ChIP-seq、RNA-seq、蛋白质组学及临床样本分析，研究证实禁食升高皮质醇和孕酮水平，驱动GR染色质结合位点数量激增4倍，选择性上调肿瘤抑制基因ZBTB16，同时抑制促癌的AP-1转录因子活性。

        关键突破在于证明GR是禁食起效的必要条件——敲除GR后协同效应完全消失，而GR激动剂地塞米松可完美模拟禁食效果，在多种移植瘤模型中实现与他莫昔芬的强效协同，肿瘤体积缩小80%以上，并延长免疫完整小鼠生存期。临床数据验证FMD可使患者皮质醇水平升高60%，GR活性信号与增殖基因表达呈强负相关。该研究的独特价值在于将具有千年历史的禁食疗法转化为可操作的分子靶点，将地塞米松这一临床常用药物重新定位为禁食模拟剂，为克服HR+乳腺癌内分泌耐药提供了立即可转化的策略。这一发现不仅解决了长期禁食的依从性难题，更通过阐明GR在luminal型乳腺癌中的抑癌作用，为精准用药提供了生物标志物筛选方向。

        参考文献

        Padrao N, Severson TM, Gregoricchio S, et al. Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation[J]. Nature, 2025. DOI: 10.1038/s41586-025-09869-0.

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