导语：当患者拿着零糖、零卡饮料询问是否比含糖饮料更健康时，临床医生该如何给出循证建议?这一日常场景背后，隐藏着一个长期缺乏分子层面证据的公共卫生难题。

        甜饮伤肝的流行病学证据已趋成熟，但蛋白质组学层面的致病通路仍属空白

        代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)已成为全球最常见的慢性肝病，累及约三分之一成年人，其疾病谱可从单纯性脂肪肝进展为代谢相关脂肪性肝炎(MASH)、肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌。与此同时，全球含糖饮料消费量持续攀升，每年约有18.4万例死亡归因于此;为规避热量负担，人工甜味剂饮料作为替代方案迅速占领市场，但其长期代谢安全性始终缺乏定论。

        既往流行病学研究已提示甜味饮料与肥胖、2型糖尿病及心血管事件的关联，部分队列研究亦观察到含糖饮料与肝癌风险的正相关，然而这些证据多停留在宏观暴露-结局关联层面，未能阐明甜饮进入体内后如何通过分子信号网络逐步损伤肝脏的具体路径，更未能区分糖与代糖在致病机制上的本质差异。

        2025年12月，Nature Food杂志在线发表了一篇题为"Proteomic signatures of sweetened beverages are associated with higher risk of adverse liver outcomes"的研究论文，由哈佛大学、耶鲁大学及布莱根妇女医院的研究团队共同完成。该研究的亮点在于首次将大规模前瞻性队列与高通量蛋白质组学技术相结合，不仅验证了含糖与代糖饮料均与不良肝脏结局存在剂量-反应关系，更重要的是通过弹性网络回归从1463种血浆蛋白中筛选出两类饮料特异的"蛋白质指纹"，并借助通路富集分析揭示：含糖饮料主要通过炎症反应与氧化应激通路损伤肝脏，而人工甜味剂饮料则通过摄食行为、消化系统过程及脂质定位调控等机制发挥作用。

        基于英国生物银行的前瞻性队列设计，以蛋白质组学签名 bridging 暴露与结局的因果推断

        本研究是一项基于英国生物银行(UK Biobank)的前瞻性人口队列研究，旨在系统评估含糖饮料与人工甜味剂饮料摄入及其血浆蛋白质组学特征与多种不良肝脏结局之间的关联。研究团队从约50万例基线人群中，依次排除既往恶性肿瘤病史、基线期已诊断肝硬化、极端能量摄入(男性<800或>4200 kcal/日，女性<600或>3500 kcal/日)、随访数据缺失及关键协变量缺失者，最终纳入173,840名年龄40-69岁的参与者构成主分析队列;其中18,291人具备Olink Explore平台检测的1463种血浆蛋白数据，构成蛋白质组学子分析队列。

        暴露评估采用多次24小时膳食回忆问卷的平均值，将含糖饮料(包括碳酸饮料、果饮、浓缩糖浆及果汁饮料)与人工甜味剂饮料(低热量或无糖饮料)分别划分为"不饮""0-<1份/日""≥1份/日"三个等级，1份定义为250 mL。主要终点为基于ICD-10诊断代码的MASLD、肝硬化(代偿期与失代偿期)、肝癌、严重肝病复合终点(包括肝细胞癌及其他严重肝事件)及慢性肝病死亡;次要终点包括甜饮相关蛋白签名的构建、血清肝酶及代谢生物标志物分析，以及替代饮品分析。

        含糖与代糖饮料均升高肝病风险10%-41%，但蛋白质组学签名揭示二者分子路径截然不同

        经过中位8.9年的随访，主队列共记录1112例MASLD、954例肝硬化、204例肝癌、548例严重肝病及60例慢性肝病死亡事件。在充分校正混杂因素后，研究者发现含糖与代糖饮料均与不良肝脏结局呈显著正相关，但蛋白质组学层面的机制却大相径庭。

        含糖饮料：每日1份即显著升高肝病风险，且呈剂量依赖趋势。 与不饮者相比，每日摄入≥1份含糖饮料者MASLD风险升高10%(HR1.10,95% CI1.02-1.19)，肝硬化风险升高21%(HR1.21,95% CI1.12-1.32)，严重肝病风险升高18%(HR1.18,95% CI1.06-1.31)，慢性肝病死亡风险升高37%(HR1.37,95% CI1.06-1.78)，趋势检验P值均<0.05(图1)。亚组分析显示，无论BMI是否≥25 kg/m²、是否吸烟饮酒、遗传风险高低，风险比方向一致，提示糖的危害具有普适性而非仅作用于特定高危人群。

        图1 在UK Biobank中，甜味饮料摄入量与不良肝脏结局之间的关联

        人工甜味剂饮料："零卡"并非安全港，肝病死亡风险增幅甚至更高。 每日≥1份代糖饮料摄入与MASLD风险升高15%(HR1.15,95% CI1.07-1.23)、严重肝病风险升高14%(HR1.14,95% CI1.02-1.26)及慢性肝病死亡风险升高41%(HR1.41,95% CI1.13-1.75)显著相关(图1)。值得注意的是，代糖饮料与慢性肝病死亡的关联强度略高于含糖饮料，这一反常识发现提示代糖并非无害替代品，其长期安全性需重新审视。

        蛋白质组学签名：提前预警能力远超传统肝酶。 弹性网络从1463种蛋白中分别筛选出114种含糖饮料相关蛋白和116种代糖饮料相关蛋白构成"分子指纹"。含糖饮料蛋白质组学签名每升高1个标准差，MASLD风险升高65%，肝硬化风险升高52%，肝癌风险升高111%(HR2.11,95% CI1.15-3.86)，严重肝病风险升高53%;代糖饮料签名每升高1个标准差，MASLD风险升高96%，肝硬化风险升高71%，严重肝病风险升高114%，慢性肝病死亡风险更是飙升至442%(HR5.42, 95%CI2.02-14.60)。这意味着在影像学出现结构病变之前，血液中的蛋白质特征已能发出强烈预警信号，其效应量远高于传统ALT、AST等肝酶指标。

        生物标志物与通路机制：糖水促炎、代糖扰脂，殊途同归。 含糖饮料摄入与C-反应蛋白(CRP)、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高显著相关，提示其通过慢性低度炎症与肝细胞应激途径损伤肝脏。通路富集分析显示，含糖饮料相关蛋白主要映射至"内肽酶活性负调控""肽酶活性负调控""蛋白水解负调控""炎症反应"及"对含氧化合物的反应"等通路，其中肝细胞生长因子(HGF)、E-选择素(SELE)、基质金属蛋白酶9(MMP9)及Kunitz型蛋白酶抑制剂1(SPINT1)等已知促炎促纤维化因子位列前茅。与之相对，人工甜味剂饮料相关蛋白则显著富集于"摄食行为""消化系统过程""冷诱导产热正调控"及"脂质定位调控"等通路，涉及食欲素、胃饥饿素(GHRL)、脂肪酸结合蛋白4(FABP4)及黏附G蛋白偶联受体G1(ADGRG1)等调控能量感知与脂代谢的分子。这一发现提示：含糖饮料直接激活炎症级联反应，而代糖饮料可能通过甜味-胰岛素-饥饿素轴扰乱能量代谢感知，间接促进肝脏脂肪沉积，两条通路最终殊途同归，均指向肝纤维化与肝功能衰竭。

        替代分析：以茶、咖啡或白水替代甜饮可显著降低风险。 将1份含糖或代糖饮料替换为等量白水、茶或咖啡后，MASLD、肝硬化及严重肝病风险均呈下降趋势;而替换为果汁或代糖饮料则未显示获益，进一步支持减少甜饮总量而非简单替换甜味剂类型的公共卫生策略。

        总结

        本研究通过整合英国生物银行17万余人的长期随访数据与高通量血浆蛋白质组学检测，首次从分子层面系统阐明了含糖与人工甜味剂饮料与MASLD、肝硬化、严重肝病及慢性肝病死亡的剂量-反应关系，并揭示了两类饮料截然不同的致病蛋白通路：含糖饮料以炎症与氧化应激为核心，代糖饮料则通过摄食行为与脂质代谢扰动间接伤肝。其独特价值在于将传统流行病学关联推进至蛋白质组学机制解析，不仅为临床医生提供了区分糖与代糖危害路径的精准证据，也构建了可在影像学病变出现前即发出预警的血液蛋白签名，为肝病一级预防提供了"换杯即可执行"的低门槛干预策略，更为后续靶向HGF、SELE、SPINT1等甜饮相关蛋白的精准干预研究奠定了分子路标。

        参考文献：

        ZHAO L, ZHANG X, ZHENG J, et al. Proteomic signatures of sweetened beverages are associated with higher risk of adverse liver outcomes[J]. Nature Food, 2025, 6(12): 1186-1195. DOI: 10.1038/s43016-025-01266-0.