陈洁教授在ENETS年会现场

        作为NEN诊治领域最高水平的学术会议，本届ENETS年会吸引了超过1500名来自肿瘤内科、消化内科、外科、内分泌科、病理科、影像医学科、核医学科、护理学等多学科的专家学者，其中中国学者近30名。本届大会收到摘要214篇，内容涵盖了基础研究、流行病学、生物标志物、病理、内外科、介入及核素治疗、病例报道等各个方面，来自中国的摘要共16篇，数量为历年之最。为期3天的会议里，来自各国相关领域的学者们通过大会报告、专题会议、病例讨论、壁报展示等多种方式分享了NEN诊治领域过去一年的最新进展。

        基础与转化研究

        本届年会的亮点之一是将肿瘤生物学、免疫学与转化医学研究放到了一个新的高度。会议第一天上午的4个主题发言，全部集中于肿瘤生物学与转化医学研究。来自英国的Swanton教授作了“肿瘤的时空进化”讲演，开章明义地指出在过去十几年里，虽然有数十种抗肿瘤药物，尤其是靶向药物被美国食品和药物管理局(FDA)批准应用于临床，但大部分药物的效果仅仅是获得了无进展生存(PFS)的延长而非总生存(OS)延长，这些药物昂贵的费用并不能与其临床效果匹配。因此，要达到精准医疗的目的，必须要对肿瘤发生发展的生物学进程有更深入的了解，找出推动肿瘤进展的关键驱动因素，才能找到肿瘤治疗的更好靶点。Swanton教授随后比较了不同实体肿瘤发展过程中的关键驱动基因，可能为神经内分泌肿瘤的研究提供借鉴。英国的Thirlwell教授则从表观遗传学的角度介绍了在小肠和胰腺NEN中起重要作用的发生表观遗传学改变的驱动基因。以色列的Meirovitz教授从药物研发的角度介绍了在分子生物学研究基础上发现的可能成为NEN药物研发新靶点的基因。美国的Kulke教授介绍了现有NEN治疗药物下，如何寻找对预测患者生存和药物疗效有价值的分子标志物，达到临床精准医疗的目的。

        近两年，肿瘤免疫治疗领域的一大突破是发现阻断程序性死亡蛋白1(PD-1)与其配体(PD-L1)结合可以打破肿瘤细胞对T细胞的免疫逃逸。在此基础上，多个抗PD-1或PD-L1的靶向药物在多种实体肿瘤中取得了令人振奋的初步治疗效果。以色列的Schachter教授以黑色素瘤、Merkel 细胞癌和小细胞肺癌为例，介绍了抗PD-1/PD-L1药物对这些肿瘤的治疗作用。德国的Grabowski报道了他们对NEN中PD-L1表达的初步研究，发现PD-L1可100%表达于分化差的神经内分泌癌(NEC)，而分化好的神经内分泌瘤(NET)里表达率也高达50%，提示抗PD-L1免疫治疗有可能在NEN的治疗中开辟一个新的领域。

        内科治疗

        在内科治疗方面，本届年会集中讨论了两个专题。

        一是NEN的症状控制，包括各种消化道症状的处理。需要鉴别是由激素过量分泌导致的症状，还是肿瘤占位所导致的症状，或者是肿瘤治疗(外科或者药物治疗)所致的消化道并发症，并根据不同原因进行相应处理。此外，会上还讨论了血管活性肠肽(VIP)瘤、胰岛素瘤、异位促肾上腺皮质激素(ACTH)综合征以及对生长抑素类似物耐药的类癌综合征的处理。

        二是原发灶未明的转移性NEN的诊治，包括病理可以提供的诊断线索、详细的影像学检查、必要的外科或者腹腔镜探查，尽量寻找肿瘤的原发部位。在内科治疗方面对原发灶未明的转移性NEN，起重要决定作用的是肿瘤的病理分级。

        药物临床试验

        会上发布了两个前瞻性随机对照Ⅱ期药物临床试验的结果。

        COOPERATE-2研究：比较依维莫司单药(10 mg/d)和依维莫司(10 mg/d)联合长效帕瑞肽(60mg、肌注、每28天)对进展期胰腺NEN的疗效，共入组159例患者，单药组81例，联合组79例，结果显示两组患者的中位PFS和OS无统计学差异。

        CBEZ235Z2401研究：比较PI3K/mTOR双靶点抑制剂BEZ235(400 mg、bid)和mTOR单靶点抑制剂依维莫司(10 mg/d)对进展期胰腺NEN的疗效。试验计划入组140例，但由于BEZ235的严重不良反应发生率太高而导致试验提前终止，最终入组62例，每组各31例，结果显示与依维莫司相比，BEZ235的疗效相似，但不良反应过大导致患者难以耐受。

        两个阴性研究结果再次提示NEN不同信号通路之间的相互作用可能较我们所知道的更为复杂，在临床试验的设计上1+1未必能够取得大于1的效果。

        德国的Pavel教授在大会的最后总结部分回顾了NEN领域目前正在进行的重要临床试验，包括长效兰瑞肽用于进展期肺NET一线治疗的Ⅱ期随机安慰剂对照研究(FLUTE研究)，大剂量长效兰瑞肽(120 mg、每2周或180 mg、每4周)用于胃肠胰NET治疗的单臂Ⅱ期临床研究，长效兰瑞肽用于化疗或靶向治疗稳定后的胰十二指肠NET维持治疗的随机安慰剂对照研究(REMINET研究)，依维莫司用于小肠、肺和不明原发灶NET的Ⅲ期随机安慰剂对照研究(RADIANT-4研究)，依维莫司、帕瑞肽、依维莫司+帕瑞肽用于肺及胸部NET的LUNA研究，阿昔替尼+长效奥曲肽对比安慰剂+长效奥曲肽用于非胰腺NET的研究，替莫唑胺+卡培他滨对比替莫唑胺用于进展期G1、G2级胰腺NET的Ⅱ期研究(ECOG/ACRIN2211研究)，探索NET序贯治疗的Ⅲ期SEQTOR研究(依维莫司与STZ-5FU交叉序贯)以及靶向或者靶向联合化疗用于NEC治疗的部分临床研究。

        指南发布与更新

        ENETS指南自2012年起再无更新，且2012年版ENETS指南只包括胃肠胰和不明原发灶NEN诊治指南。2015年2月，ENETS首次发布了《肺神经内分泌肿瘤诊治指南》[原文发表于《肿瘤学年鉴》(Ann Oncol)]，并在此次会议上进行了简要介绍。此外，ENETS对2012年版的指南进行了更新，更新版指南即将发表于《神经内分泌学》(Neuroendocrinology)杂志。

        来自中国的声音

        中国医生关注NEN领域及ENETS年会的时间不过短短5年，但在5年时间里，随着一批致力于NEN诊治与研究的同道们的不断努力，ENETS年会上出现了越来越多来自中国的声音。

        本届年会共有中国摘要16篇，数量为历年之最，从最早期参会时摘要大部分为单中心病例临床特点分析逐渐演变成进入了NEN研究的多个领域，例如北京协和医院陈原稼教授团队对胃肠NEN的蛋白组学研究以及一些热点基因的突变研究;中国医学科学院肿瘤医院蒋力明教授团队对NEN的影像学研究;复旦大学附属中山医院楼文晖教授团队对NEN肝转移治疗的系列研究;军事医学科学院附属医院徐建明教授团队对G3级分化良好的NET的治疗研究;中日医院贾立群教授团队对胃NEN分型的临床研究等。

        ENETS近年也开始把目光投向亚太地区，希望能够与亚太地区的NEN研究者有进一步的合作。今年新一届ENETS顾问委员会(advisory board)的选举中新增了数位来自亚太地区的候选人，而笔者本人因过去数年来在NEN领域的不懈努力被ENETS主席Martyn Caplin教授推荐成为来自中国的唯一候选人。

        陈洁教授与ENETS主席Martyn Caplin教授合影

        总结与展望

        纵观今年的ENETS年会，基础与转化研究得到了前所未有的重视，强调了在分子生物学水平对肿瘤演化研究的意义，并借鉴了近年来其他肿瘤领域的研究进展，期望能找到NEN诊断与治疗的新靶点与新方法。内科治疗方面，对已有的药物进行剂量优化(例如生长抑素类似物)、适应证的扩展(从胰腺到胰外，从胃肠到胃肠外)、联合治疗与序贯治疗的探索，依然是当前临床Ⅱ、Ⅲ期临床试验的主流。外科治疗部分今年缺乏亮点，在手术方式的改进短期内难以出现突破性进展的状况下，辅助与新辅助治疗可能是外科今后值得关注的一个方向。核素诊断与治疗一直是ENETS年会上探讨的热点，新型核素的使用、新成像方式的探索以及核素显像除生长抑素受体外新靶点的寻找与应用等在今年的会议里都有内容体现。在我国，由于绝大部分医院不具备进行核素扫描与PRRT治疗的条件，致使核素诊断与治疗成为中国NEN患者诊治的一个短板。最后，令人印象最深刻的是ENETS领导下欧洲各大NEN中心开展的合作，例如已经启动的欧洲NEN患者登记与数据库建设，以及目前NEN领域大部分的多中心临床试验都是在欧洲各大NEN中心进行等。对于NEN这种相对少见的肿瘤，唯有这样的合作方式才可能推动整个领域的进步，这是ENETS在该领域一直领先的原因，也是ENETS最值得我们借鉴和学习的地方。